不遗余力：如何定义复发性肾结石
Leave no stone unturned: defining recurrence in kidney stone formers.
前言
肾结石诊所的主要目的是提供关于生活方式、饮食和药物的个性化建议，以降低痛苦和昂贵的肾结石发作复发的风险。存在已知的肾结石复发风险因素，以及安全有效的预防干预措施。然而，美国和世界其他地区的肾结石发病率持续上升。（1-3）儿童肾结石的发病率也显着增加，尤其是青春期少女。（4-3） 6) 这种不断增长的结石病负担与患者的医疗保健利用率和生产力损失有关。(7) 制定了肾结石管理指南，以指导临床医生进行推荐的评估和治疗，以防止复发(8-11) 尽管有这些建议，肾结石复发的定义仍缺乏一致性。结石形成者经常出现疼痛，有时是慢性疼痛，这可能归因于肾结石，但未经影像学证实。这些症状可能会在没有可视化结石通道的情况下解决。没有影像学证实的结石或目击传出的症状是否构成复发？或者，结石形成者的放射学肾结石负担可能会随着新结石、旧结石的生长或结石消失而发生变化，但没有症状。仅肾结石负荷的放射学变化是否构成复发？本综述的目的是描述肾结石复发的不同表现，并评估如何利用这些不同的复发定义。
一、 有症状的结石表现和放射学定义的复发
结石病的症状表现可能变化很大。背部、侧面、腹部、尿道或阴囊/外阴疼痛可能预示着结石进入输尿管，这些部位之间有或没有辐射。疼痛可能伴有恶心、肉眼血尿和下尿路症状，包括尿频和尿急。可以通过影像学确认是否存在有症状的结石，以确认输尿管或肾盂中是否存在梗阻性结石。(1, 12-14) 移动性肾结石（尚未转移到输尿管中）如果引起间歇性梗阻，也可能是有症状的在肾脏本身。一旦发现阻塞性结石，管理选项可能包括尝试通过或手术干预，包括直接移除或碎裂结石，预计随后碎片会通过。这些碎片可能留在原位，可能无症状通过，或可能导致有症状的阻塞。许多结石形成者也可以通过影像学上偶然发现的无症状肾结石来识别。在 11% 的活体肾脏捐献者和 14% 的接受“虚拟”CT 结肠成像的患者中，计算机断层扫描 (CT) 显示无症状结石很常见。(15, 16) 在出现症状性肾结石的患者中，同时存在无症状的肾结石可能被认为是“复发”的一种形式。由于它们没有症状，因此可以监测此类结石而不进行手术治疗。监测可能会揭示未来“复发”的证据，表现为生长或有或无症状的传播。这种监测可能有助于评估预防性干预的有效性。无症状结石的生长或新结石形成可被描述为“代谢活跃”，因为未来有症状结石发作的风险更高 (8)。
结石复发的表现可以从潜在的生物学角度进行概念化（图）。一旦形成，如果石头的大小超过成像模式的空间分辨率，就可以检测到它。通过连续成像可以检测到这种结石的进一步生长。然而，不同成像方式之间结石检测的灵敏度、特异性和可重复性存在巨大差异。金标准方法是 CT 成像，但以增加辐射暴露为代价；X 线照相术 (“KUB”) 和超声波降低了检测结石的分辨率。X 线照相术的可重复性也可能受到覆盖的肠内容物的限制，并且众所周知，超声具有使用者之间的变异性。(17) 此外，超声已被证明会高估肾结石的大小，使监测结石生长的准确性变得复杂成像方式。(18) 当结石迁移到输尿管时会发生试图通过。这可能会导致三种潜在结果：结石排出会导致导致临床护理的症状，结石排出的症状将由患者自行处理，或者结石会“无声”排出，症状很少或没有症状（通过结石消失检测到）在随后的成像）。提示临床护理的有症状的结石可能需要手术干预。一些手术干预可能会导致结石碎片，这些碎片也可能导致通过症状。图中未显示，无症状结石也可提示结石手术。对无症状肾结石的手术干预使复发的检测和解释变得复杂。
图。肾结石复发生物学概念模型及其通过症状或成像检测。虚线框显示生物变化，实心框显示如何检测这些变化。
二、基于复发的队列研究
许多关于复发的研究都是基于在结石诊所或泌尿外科实践中看到的结石形成者的转诊人群。即使排除了罕见的结石类型、先天性代谢障碍和肾小管酸中毒，小儿结石门诊患者在 3 年内出现症状复发的概率为 50%。(4) 一项对结石门诊患者的前瞻性队列研究发现，27% 的患者出现症状复发平均随访 7.5 年期间出现症状复发；在随访期间无症状的患者中，28% 的人在超声检查中发现有新结石。(19) 因此，放射学复发很常见，即使在没有症状复发的结石形成者中也是如此。放射学复发有无数的定义。它在无症状肾结石的转诊人群中得到了更广泛的研究。一项对 347 名无症状肾结石患者（平均直径为 4.4 毫米）的研究发现，在平均 31 个月的随访期间，54% 的患者发生了结石相关事件。（20）这些事件包括 29 名患者（15.6%）的自发性无症状肾结石排出) 和 157 名患者 (45.2%) 的“疾病进展”。“疾病进展”被定义为自发性有症状结石排出、结石生长、因结石相关症状或并发症急诊就诊，以及对有症状结石进行程序干预。在疾病进展的患者中，46% 的患者出现症状性发作并自然排出，而 54% 的患者接受了结石手术。另一项对 110 名患者中 160 名无症状肾结石的研究在泌尿科实践中进行了平均 41 个月的随访。在随访期间，21% 的结石至少增大了 50%；28% 的结石出现症状，其中 60% 需要手术干预。尽管本研究中结石的平均基线直径为 7 毫米，但只有 8% 的结石在没有症状或手术的情况下通过。(21) 然而，这两项研究都受到所使用的多种成像方法的可变性的影响，因为它们都不是完全基于CT成像。这些研究表明，影像学变化很常见，但并未将影像学复发（结石生长或新结石形成）与症状性复发直接联系起来。在一项对 550 名结石诊所患者的研究中探索了这种联系，这些患者在无症状时至少进行了一次 CT 扫描。在 4.7 年的中位随访期间，230 名患者 (42%) 发生了有症状的结石事件。基线时的自动总肾结石体积是比任何其他放射学参数（结石数量、最大结石直径和双侧结石的存在）更强的预测指标。在调整多个危险因素后，总结石体积是唯一预测有症状复发的放射学发现。在那些进行了后续 CT 扫描的患者中，两次扫描之间结石总量的快速增加也与症状复发有关。(13) 这些基于转诊的研究的局限性在于结石病的严重程度和复发的可能性很大大于一般的石材成型机。
三、基于人群的有症状结石形成者复发的研究
最近几项关于肾结石发病率和复发率的研究利用罗切斯特流行病学项目 (REP) 的综合关联病历来研究一般社区所有结石形成者的临床护理。(1, 12, 14, 22, 23) 复发在首次出现症状的结石形成者中，确诊的症状性肾结石发作导致临床护理的比例分别为 11%、20%、31% 和 39%，分别为 2、5、10 和 15 年。(14) 复发的危险因素年龄较小、男性、白种人、结石家族史、肉眼血尿、既往影像学检查无症状结石、既往疑似结石发作（有症状但未见结石记录）、并发非梗阻性肾结石、有症状的骨盆或下极肾结石，无输尿管膀胱结合部结石和尿酸结石成分。这些症状复发率较低，这可能是由于与在结石诊所或泌尿科诊所就诊的患者进行的基于转诊的研究相比，选择偏差较小。此外，对症状性复发的严格定义可能会降低复发率，因为需要确认阻塞性结石（在影像上或从通道中）和症状。然而，严格的定义确保有症状的肾结石复发确实有效。没有症状的放射学复发的临床相关性尚不清楚，没有确诊结石的症状可能是由其他疾病过程引起的。最近，第一次、第二次、第三次和第四次或更多次结石发作后的 5 年有症状复发率分别为 17%、32%、47% 和 60%。（23）复发风险为每次结石发作后最高，然后随着时间的推移而下降。修订后的列线图确定了症状复发的其他预测因素，包括高 BMI、怀孕、双肾结石数量、最大肾结石直径、无草酸钙结石病史以及透钙磷石/鸟粪石/尿酸结石病史。(23)在一般社区，93% 的肾结石是常见的钙结石（草酸钙和/或磷酸钙），5% 是尿酸结石，其他都是罕见的。(22) 值得注意的是，尿酸结石、透钙磷石、和鸟粪石比普通钙结石更容易复发。众所周知，罕见的遗传性结石病包括胱氨酸尿症、原发性高草酸尿症、腺嘌呤磷酸核糖基转移酶 (APRT) 缺乏症和登特病是高度复发的。一般的模式似乎是结石类型越少，复发的风险就越高。例如，未经治疗的胱氨酸尿症（一种仅影响 0.1% 成人结石形成者的疾病），(22) 可导致受影响患者每年都有新结石。(24) 尽管如此，结石成分较少或罕见的患者更有可能随访时有更多常见的结石成分类型，反之亦然 (22）。
三、基于人群的无症状结石形成者复发的研究
缺乏使用最准确的成像方式 CT 对放射学肾结石及其结果进行的社区研究。然而，中国对每年接受腹部超声健康检查的员工进行的超声研究已经研究了无症状肾结石的结果。(25) 在一组无症状结石形成者中（平均结石 4.7 毫米；范围 2-10 毫米），随后进行了一项平均 4.2 年，60% 的人至少经历过一次石头事件。伴有肾绞痛或血尿的有症状结石排出的 5 年结石事件发生率为 28%，无症状结石排出为 22%，结石生长为 17%，结石手术为 4%。（25）这些结石事件的危险因素包括结石尺寸 >5mm、糖尿病、高尿酸血症和非下极结石，其中一些在之前的研究中已有报道。(20, 21)
四、临床试验中的复发
临床试验最好为结石预防工作提供信息，但通常不使用确定肾结石复发的严格标准。使用有症状和放射学复发的各种组合作为复合终点有助于提高临床试验中的事件发生率。(26, 27) 在临床试验中，即使手术去除无症状结石也可能被认为是可接受的终点。(26, 27)最近的一项综述报告了特发性钙结石形成者临床试验的复发率。(26) 21 项临床试验的复发率平均为首次结石形成者每 100 人年 6 例，复发性结石者为每 100 人年 15 例。(26) 在纳入评价的 21 项研究中，2 项评估有症状复发，4 项评估为放射学复发，16 项评估为症状性或放射学复发。一些人将症状性复发定义为有症状的结石排出或对无症状肾结石进行手术。放射学复发由新结石形成定义，但由不同程度的结石生长和不同时间间隔内的非标准化成像方式定义。由于复发的这些不同定义，不同临床试验的对照组中的复发率从每 100 人年 6 到 110 不等。尽管具有出色的成像分辨率 (17, 28, 29)，但通常不使用 CT。复发定义的显着异质性和广泛的复发阻碍了临床试验之间的比较。
五、结石手术后结石碎片的排出
肾结石疾病的增加导致手术干预的使用增加。(7, 30) 结石可以通过冲击波碎石原位破碎，或通过输尿管镜、经皮肾镜取石术或很少开放的肾镜取石术去除。手术后，患者可能会因术后残留结石碎片的后续通过而出现症状。临床试验和队列研究表明，无结石状态（手术后结石完全清除）和残余结石碎片大小≤ 4 毫米可降低症状复发的风险。(31-34) 新西兰一项对 9,538 名接受冲击波碎石术患者的研究对于有症状的结石，术后无结石率为 45%，14% 的结石碎片残留≤4 毫米，41% 的结石碎片仍大于 4 毫米。(31) 这些残留结石碎片导致 6.8% 的住院率结石相关并发症和随访期间 4% 的支架置入率。(31) 冲击波碎石术在清除和预防下极肾结石复发方面尤其无效。(32) 一项里程碑式的随机试验，比较了冲击波碎石术与经皮肾镜取石术治疗下极肾结石的疗效。极石在平均尺寸为 14 毫米的结石中表现出较低的冲击波碎石无结石率（37% 对 95%）。（35）比较冲击波点燃的后续试验对于下极结石 <10mm 的热裂与输尿管镜检查没有发现结石清除率的差异。(36) 经皮肾镜取石术是大结石负荷的首选治疗方法。一项对 658 名接受经皮肾镜取石术的患者的研究发现，83% 的患者无结石或残留结石碎片 ≤ 4 毫米。(33) 在平均 13 个月的随访期间，残留碎片 > 4 毫米和 ≤ 4 毫米的患者更有可能接受再干预（28% 对 17%）。与经皮肾镜取石术相比，输尿管镜手术的手术时间、住院时间和透视时间更短，并发症发生率更低。
结论
文献中的复发定义存在显着差异。
症状复发的范围： 可以从自我管理的结石的轻微不适到剧烈疼痛和高昂的医疗费用，包括急诊室就诊、住院和手术。
放射学复发： 包括新结石形成和结石生长，可能不是以患者为中心的结果，但可能是症状性复发的有用且实用的替代指标。这得到了无症状肾结石生长和更大尺寸可预测有症状结石复发的支持(13, 20, 21, 25) 。
拥有更一致的定义和术语来描述和讨论肾结石复发可能有助于该领域的进步。最近的肾脏疾病改善全球结果 (KDIGO) 指南解决了肾脏病学临床试验的挑战，并建议在选择与患者和提供者相关的结果的研究之间保持一致性(37)。
关键点
肾结石可能会随着症状或影像学表现而复发，并且复发的定义在不同的研究中存在很大差异。一些患者可能会无症状地排出肾结石； 一些患者可能会出现归因于结石的症状，但从未见过确诊的结石。放射学复发通常超过症状性复发，因此可用于临床试验。 然而，放射学复发与症状性复发之间的关系知之甚少。结石手术的成功包括没有残留的结石碎片或直径 ≤ 4 毫米的碎片，因为结石碎片的通过会导致症状复发。