在全球范围内， 谁最早从事三维基因组结构与基因活动相关联的研究？
Gao-De Li
Email: gaode_li@yahoo.co.uk
2002年染色体构象捕获技术（应该称为染色质构象捕获技术，因为染色体不具备调节基因表达的功能, 由于这一错误的命名，导致现今发表的许多有关三维基因组结构研究的论文，都把本应称为染色质纤维结构叫做染色体结构）的发明标志着三维基因组结构与功能实验研究的开始 [1] 。但是，科学界对三维基因组结构与基因活动相关联的理论探索远早于2002年。本短文在此陈述两个这方面研究的人和事。
1985年12月，Günter Blobel 在《美国国家科学院院刊》上发表了一篇题为 “Gene gating: a hypothesis” 的一个假说。在这篇论文中Günter Blobel推测在高级真核生物的分化过程中，合子的全能基因组能形成许许多多的三维基因组结构，这些结构决定着不同细胞的分化状态。一句话，不同的三维基因组结构决定不同的细胞类型。由于不同的细胞类型意味着不同的基因表达类型（或称为基因表达谱），因此，按照Günter Blobel的假说就可以得出三维基因组结构决定基因表达类型的结论。根据文献检索，这篇假说论文就是最早在理论上探讨三维基因组结构与基因活动相关联的文章 [2] 。Günter Blobel（1936年5月21日－2018年2月18日）是德裔美国生物学家，因为发现信号肽被授予1999年诺贝尔生理学或医学奖。
1986年2月，第二军医大学硕士生刚毕业的李高德， 在《医学与哲学》杂志上发表了题为 “染色体纤维构型异常与恶性肿瘤形成” 的假说性论文（当时，要在该杂志发表文章，从投稿到发表约需一年左右的时间） [3] 。该文首次提出三方面推测：第一，染色质纤维构型，也即三维基因组结构，与基因活动有关，并提出染色质纤维构型决定基因活动类型（也即基因表达谱）；第二， 癌症可能是由异常染色质纤维构型造成的，因此，治疗癌症应着眼于改变癌细胞的异常染色质纤维构型，使其恢复正常（这一观点首次提示了一个治疗疾病的新方向，即通过改变细胞三维基因组结构来达到治疗有关疾病的目的）。第三，细胞分化过程就是不同细胞类型被赋予了不同的染色质纤维构型的过程， 也即不同的细胞类型具有不同的染色质纤维构型。
总之，从上文可以看出，Günter Blobel 和李高德两人几乎是在同一时间，各自独立发表了内容相似的有关三维基因组结构与基因活动相关联的假说。Günter Blobel的论文主要着重解释细胞分化的机制，而李高德的论文不仅解释了细胞分化机制，还提出了“异常三维基因组结构导致癌症”的假说。近10余年来，国内外三维基因组结构与功能实验研究的成果强有力地支持了这两位学者30多年前提出的假说。现在可以肯定地说，美国诺奖得主Günter Blobel 和中国的一位普通科学工作者李高德是在理论上探讨三维基因组结构与基因活动相关联的最早学者。
参考文献
[1] Dekker, J., Rippe, K., Dekker, M. and Kleckner, N. (2002) Capturing Chromosome Conformation. Science, 295, 1306-1311.
[2] Blobel G. (1985) Gene Gating: A Hypothesis. Proc Natl Acad Sci U S A, 82,8527-9. doi: 10.1073/pnas.82.24.8527.
[3] Li, G.D. (1986) Abnormal Chromatin Configuration and Oncogenesis. Medicine and Philosophy, 7, 12-14. (In Chinese)