【人物与科研】南开大学元素有机化学国家重点实验室李靖课题组：金(I)/手性钛配合物协同催化芳基炔醇参与的不对称串联环加成反应研究
导语
中等环系化合物的构筑一直是有机合成化学领域的挑战。由于其焓和熵等不利因素的影响，八元环很难通过简单环化方法来实现，因此该领域进展相对缓慢。另外，氧桥骨架化合物作为重要的反应中间体，在现代有机合成化学领域发挥着重要作用，其中，手性氧桥双环结构广泛存在于天然产物及具有生物活性和生理活性的药物分子中，如何快速高效构筑这类手性氧桥双环骨架受到了广大化学工作者的持续关注。近日，南开大学李靖教授课题组在该研究领域取得了一定的研究进展。
图1. 含有手性氧桥双环骨架的天然产物和药物分子
（来源：Organic Letters）
李靖教授课题组简介
李靖教授课题组主要研究领域包括有机合成化学、不对称合成化学、功能性聚合物分子的设计、合成、结构及性能研究等。近年来一直致力于研究过渡金属催化炔胺或炔醇参与的串联环异构化反应，进而简单高效地将来源广泛、廉价易得的底物原料通过一系列串联反应转化成具有一定生物活性的复杂杂环骨架化合物。课题组前期已发展了系列基于炔醇和炔胺的串联环加成反应，高效地构筑了系列复杂的螺环或桥环化合物以及中等环系化合物（Org. Chem. Front. 2020, 7, 1809-1816; J. Org. Chem. 2020, 85, 7045-7059; Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 1525-1531; J. Org. Chem. 2019, 84, 1288-1298; Org. Chem. Front. 2018, 5, 3331-3335; J. Org. Chem. 2018, 83, 7799-7813）。
李靖教授简介
李靖，南开大学元素有机化学国家重点实验室教授、博导，现任南开大学副校长，1982年毕业于南开大学，获学士学位；1988年毕业于南开大学元素有机化学研究所, 获理学博士学位；1990年晋升副研究员，1995年晋升教授；1992-1994年在西班牙OVIEDO大学从事博士后研究；2001-2002年在加拿大McGill大学作访问学者；曾任南开大学元素有机化学国家重点实验室主任、化学学院副院长、元素有机化学研究所所长、南开大学研究生院常务副院长；1991年获中国有突出贡献博士学位获得者称号，2000年获中国化学会有机化学专业委员会“杰出有机合成青年化学家”提名奖，2002年获天津市自然科学二等奖，2003年入选第七届天津青年科技奖，2004年获得国家科技部国家重点实验室先进个人“金牛奖”，2005年入选“天津市授衔专家”，2006年被评为天津市优秀教育工作者，2007年获“天津市中青年授衔专家”称号，2017年荣获新疆维吾尔自治区党委颁发的“第八批优秀援疆干部”称号。
柳凌艳副教授简介
柳凌艳，南开大学元素有机化学国家重点实验室副教授，现任元素有机化学研究所党总支书记、副所长；2000毕业于华中师范大学，获学士学位；2007年毕业于南开大学元素有机化学研究所, 获理学博士学位；2007年留校任教，2012年晋升副教授；2014-2015年在美国威斯康辛大学-麦迪逊分校进行访问学者交流。
前沿科研成果
金(I)/手性钛配合物协同催化芳基炔醇参与的不对称串联环加成反应
近年来，不对称催化领域飞速发展，其中基于手性双金属共催化以及过渡金属与有机小分子接力催化的策略得到广泛关注，尤其在最近成功地解决了氧桥双环骨架的不对称合成这一难题（Prof. Xiaoming Feng, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 18438−18442; Dr. Christoph Schneider, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 5536−5540）。然而，所使用的手性双氮氧配体及大位阻基团修饰手性磷酸在合成上都较为复杂，因此李靖教授课题组希望通过巧妙的反应设计，选择恰当的底物组合和廉价易得的手性配体，实现手性氧桥双杂环产物的合成。课题组选择芳基炔醇和2,3-二羰基吡咯烷酮为底物，采用双金属协同催化的策略，通过发生分子内环异构化/环加成串联反应，高效合成手性氧桥双环苯并噁嗪产物。基于此设想，初步对常用的手性路易斯酸金属配合物进行筛选，发现：当使用钛酸四异丙酯与最简单的手性联萘二酚时，能够以78%的收率和65%的ee值得到预期产物，同时能够完全避免副反应的发生。以此为突破口，随后又通过一系列的条件优化，例如金催化剂物种、溶剂、温度和添加剂等，可以取得良好的产率和立体选择性。该方法所使用的底物简单易得，反应可以放大至克级规模，对多种官能团具有良好的兼容性。
图2. 金/手性钛配合物协同催化串联环加成产物的底物适用范围
（来源：Organic Letters）
随后，课题组又对产物进行了一系列后续转化研究。首先，使用含有溴原子取代的底物，与芳基硼酸发生Suzuki偶联反应，以76%的收率得到构型几乎保持的目标产物，同时也表明该氧桥双环骨架在碱和高温条件下能够保持稳定存在。紧接着又在钯碳氢化的条件下，能够得到八元环醚还原开环的产物，同时苯环上的溴原子也被氢取代，产率和ee值分别为58%和89%，而并没有得到双键被还原的产物。最后，在对环氧化合物具有良好催化活性的BF3.OEt2作用下，使用TMSCN作为亲核试剂，实现了对底物3ae的亲核开环，手性得到了很好的保留。
图3. 产物的衍生化反应
（来源：Organic Letters）
接下来，课题组对该反应的机理进行了研究。控制实验显示，当分别缺少XPhosAuCl、Ti(OiPr)4及(R)-BINOL时，均不能得到目标产物，推测认为是金催化剂通过与炔烃配位，促进芳基炔醇发生环异构化反应；而Ti(OiPr)4以及(R)-BINOL原位形成的手性钛配合物才是真正对2,3-二羰基吡咯烷酮底物起到活化作用。非线性实验表明该反应的活性催化剂物种只包含单个手性配体，此外通过对产物的单晶培养还提出了反应可能的过渡态。
图4. 反应机理研究
（来源：Organic Letters）
这一成果近期发表在Organic Letters上（Org. Lett. 2021, 23, 9, 3573-3577），该论文作者为：Hongkai Wang, Tianlong Zeng, Weixing Chang, Lingyan Liu, and Jing Li。