首款生物药即将商业化，起死回生的Seres therapeutics能否在微生物制药领域持续高歌？【Flagship投资案例】
哈佛大学和麻省理工学院所在地，美国马萨诸塞州剑桥市。
剑桥市紧邻波士顿，是波士顿大都市区的组成部分，这里不仅学术氛围浓厚，更是世界著名的生物制药中心之一。
据MassBio（马萨诸塞州生物技术委员会）2020年生物制药资金报告显示，马萨诸塞州生物制药行业经历了有史以来最好的融资年。2020年风险资本对马萨诸塞州的公司投资达到了58亿美元，超过了此前48亿美元的纪录。这一年，美国生物制药风险投资的41%流向了马萨诸塞州。
据悉，有超过100家生物制药公司分布在剑桥地区，本文所要介绍的Seres Therapeutics（以下简称Seres）正是其中之一。
Flagship孵化的“暗黑新技术”公司
Seres成立于2010年，是一家处于临床后期的生物技术公司，致力于通过调节人类微生物组的功能来变革对各种疾病的治疗，改变全世界患者的生活。
Seres的成长非常快，2015年成立仅5年时，就成为第一家在纳斯达克上市的微生物制药公司，市值曾超过15亿美元。它之所以成长如此之快，除了所处地区所具有的生物制药地理优势外，不得不提的是Flagship pioneering（以下简称Flagship）。
Flagship是一家成立于2000年，专注于生命科学和医疗保健领域的风险投资公司。截至目前，它参与创办和孵化了超100家公司，这些公司的总价值超过300亿美元。Flagship采用一种成为“创业实验室”（Venture labs）的内部孵化模式，即根据某一概念或“暗黑”新技术，为其中具有潜力的项目提供资金和帮助，以使其在短时间内孵化成型。
Seres成立之初就获得了同样位于剑桥市的Flagship的关注，来自Flagship的David Berry是Seres的联合创始人之一。且在Seres此后的A轮、B轮、C轮融资中，Flagship都扮演了重要角色，领投了A轮和C轮融资。
那么，Flagship看中的Seres的“暗黑技术”究竟是什么？
这项“暗黑技术”经过十年的发展，已经逐渐走入大众视野——人类微生物组。过去十多年来，对人类微生物组计划、人体肠道菌群等的研究表明，在庞大的人类微生物组中，某些微生物的功能特性可以影响人们的健康状况和疾病状态，它们在治疗疾病的新药开发上存在巨大潜力。
Seres开创了利用微生物组治疗严重疾病的先河，并在十多年来处于微生物组治疗的前沿，专注开发新型生物药物。据其官网显示，目前，有3种药物已经处于临床试验阶段，还有2中药物在临床前的研发中。除此之外，Seres其它的候选产品还处于早期发现阶段。
药物研发进展 来源：Seres官网
建成药物开发平台，
多条研发线路稳扎稳打
Seres药物开发的核心是多功能的细菌组合，这些被组合的细菌可以与宿主的细胞和组织进行功能互动，调节肠道微生物状态。与只针对一种疾病的传统治疗方法相比，它们可以有多种药理作用，调节人体内的多个功能途径。
Seres已经建立起一个微生物组治疗平台，以设计、测试和生产多功能的药物。此过程主要有5个环节，分别是微生物组生物标志物发现、细菌联合体设计、药理验证、制造口服制剂、质量控制和产品安全，如图。
药物开发流程 来源：Seres官网
从Seres官网公布的药物研发进展来看，包括SER-109、SER-287、SER-301、SER-155和某针对肿瘤的药物。在这些药物的开发过程中，Seres与一些公司建立了良好的合作伙伴关系，它们共同揭示着肠道微生物在维护人体健康上的作用。
其中，Seres和雀巢健康科学公司在2016年和2018年分别签订了许可协议及其修订协议，双方商定了包括SER-109、SER-287、SER-301在内的产品开发、商业化、监管、生产以及供应方面的权利与义务。Seres从雀巢处获得了相应数额的款项。
SER-109是治疗复发性艰难梭菌（CDI）的一款明星药物，已经完成了Ⅲ期临床试验。SER-287和SER-301是治疗溃疡性结肠炎（UC）的药物。SER-287正开展对轻度至中度UC患者的2b期临床试验，且已经进入FDA快速通道，被指定为儿科UC的孤儿药，预计在2021年年中可以获得结果。SER-301也正在开展初步临床研究。
SER-155适用于固体器官和异基因干细胞移植患者的严重细菌感染和移植物抗宿主病（GvHD），今年6月1日，SER-155的新药要研究申请获得了FDA的批准。此项目在2016年与纪念斯隆-凯特琳癌症中心展开合作，并在2017年和2019年两度获得来自CARB-X的研究经费支持。
根据Seres的年报信息显示，一款名为SER-401的药物，是一款针对黑色素瘤的药物。2019年，Seres与德克萨斯大学MD安德森癌症中心和帕克癌症免疫疗法研究所合作，进行了该药物的1b阶段临床研究。但由于COVID-19的影响，SER-401的临床进展受到较大影响。今年3月，Seres宣布停止参与SER-401治疗转移性黑色素瘤的研究工作。
此外，2019年，Seres还与阿斯利康的全资子公司MedImmune, LLC签订了一份研究合作和期权协议，不过，该协议终止于2021年4月2日。同年，与Hercules签订了一份贷款和担保协议，根据该协议Seres可以分三批获得本金总额不超过5000万美元的定期贷款。
虽然多款药物在研，但Seres的发展并非如想象中顺利。药物研发从源头到Ⅲ期临床，涉及到多学科、多专业的密切配合，是一个漫长且耗资巨大的过程。Seres的药物研发也可谓是一波三折，尤其是SER-109的研发经历。
生死一线，SER-109的曲折研发路径
SER-109被FDA认定为是CDI的突破性疗法和孤儿药。关于CDI，它被美国疾病预防控制中心列为2019年对人类健康的最大微生物威胁之一，也是最常见的医院感染之一。
目前治疗CDI的标准方式是抗生素治疗，但单靠抗生素治疗对CDI的休眠孢子形式是无效的，而且反复接触抗生素也会消耗抑制CDI的有益细菌，增加复发风险。所以，治疗复发性CDI的选择很少且疗效不显著，而SER-109是一种可以有效预防复发性CDI的药物。
在Seres的药物研发项目中，SER-109是最成熟的，但SER-109的研发并非一帆风顺，反而曲折颠簸，生动展示了生物制药所需承担的巨大风险。
2016年8月，SER-109的Ⅱ期临床试验遭遇失败，消息传出其股价瞬间跌落，直接导致公司市值蒸发三分之二，且股价持续低迷。
2016年8月Seres股价表 来源：Seres官网
但Seres并没有放弃SER-109的研发。一方面，分析表明SER-109虽然没有达到试验的主要终点，但它能够在患者体内定植并具有生物活性；另一方面，Seres认为PCR检测的准确性和SER-109的使用计量可能造成了Ⅱ期临床的失败。于是，Seres决定重新展开临床试验。
时隔四年，2020年8月上旬，这款药物的Ⅲ期临床试验结果表明它可以显著降低CDI复发的几率。在接受SER-109的患者中，只有11.1%的人复发，而接受安慰剂的患者中41.3%的人复发。临床试验中的SER-109组不仅取得了较高的持续临床有效率，并具有与安慰剂相当的安全性。随着这一消息的传出，Seres的股价应声暴涨近4倍。
2020年8月Seres股价表 来源：Seres官网
SER-109虽然经历了这样的跌宕起伏，但幸运的是它成功在望。在活性生物治疗药物研发领域中，或许更多的药物没有这样起死回生的好运气。
运营持续亏损？Seres的未来向何方
在诞生短短5年内Seres就成功上市，但迄今为止10年过去了，却还没有从产品销售中获得任何收入，即便是SER-109，也还在为BLA而努力准备。
且Seres运营处于亏损状态，据其2021年3月公布的年度报告看，截至2020年12月31日，其年度净亏损为8910万美元，累计赤字高达5.488亿美元。
Seres称研发活动是其商业模式的核心，其主要支出确实是研发费用。且在可预见的未来，它还将继续承担巨大的药物开发成本和运营风险。根据Seres预测，截至去年底，其资金将能够使其在未来一年内维持运营，但不排除期间发生其他变动影响而估计错误。
来源：Seres官网
那么，2021年的Seres走向何方呢？2020年的年报中给出了其未来运营活动的12项计划安排，主要包括继续完成SER-109的临床开发，并为其商业化做好准备；继续其他产品的临床开发；对其制造能力和研究平台进行进一步的投资等。
Seres表示，虽然面临着来自生物技术公司、大型制药公司、学术机构等的激烈竞争以及COVID-19对运营的影响，但它仍将继续沿着自己的产品管线走下去，致力于通过调节人类微生物组的功能来治疗各种疾病。
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