钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂——降糖药物跨界明星
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2is）是一类新型的降糖药物，虽上市不到十年，但在糖尿病治疗领域的热度却越来越高。SGLT-2is降糖高效、安全，因此屡获指南推荐；除了降糖作用，SGLT-2is还具有减重、降压、降尿酸、心血管及肾脏保护等多重作用，被誉为跨界新星。
曲折的诞生过程
任何新药的创制都历经千难万险，SGLT-2is的诞生更是经历了漫长的177年。
一位法国化学家在1835年从苹果树皮中提取到了一种具有排尿糖、减重、利尿作用的物质——根皮苷，此后的研究进一步发现，该物质通过抑制肾脏近曲小管再吸收葡萄糖增加尿糖排泄。
上世纪末，科学家们发现SGLT参与尿糖的重吸收，并确定了其与糖尿病之间的关联。后来又发现根皮苷对SGLT有极大的亲和力（为葡萄糖的1-3千倍），故根皮苷通过阻止SGLT对尿糖的重吸收，达到降低血糖的作用。
当科学家们试图将根皮苷制作成口服降糖药物时，发现根皮苷的口服生物利用度低，肠道、肝脏和肾脏对其清除快，因此并没有作为候选药物开发。为此，经过不断的试验改进，研究人员终于合成出了与根皮苷结构及活性及其相似的药物——SGLT-2is。
第一个SGLT-2i是达格列净，于2012年11月在欧洲首先上市。2017年，达格列净成为中国首个上市的SGLT-2i。此后，卡格列净、恩格列净也陆续在国内上市。
独特的降糖作用
生物体内主要有两类载体蛋白负责运输葡萄糖，分别为葡萄糖转运蛋白（GLUT）和SGLT，SGLT是肾脏重吸收葡萄糖的主要介导蛋白，分为SGLT-1和SGLT-2两种亚型。其中，SGLT-2最为关键，其特异性表达于肾脏近曲小管S1~S2段，负责90%葡萄糖重吸收，其余10%则由分布于肾脏近曲小管S3段的SGLT-1完成。葡萄糖的重吸收分为两个过程：首先，钠离子和葡萄糖与肾小管上皮细胞刷状缘的SGLT结合，然后逆浓度差以继发性主动转运的方式进入肾小管上皮细胞；第二步，通过基底膜上的GLUT介导的易化扩散顺浓度差转运至周围毛细血管网中，从而完成肾小管对葡萄糖的重吸收。SGLT-2is的糖苷配基可通过与葡萄糖竞争性地结合SGLT-2，从而达到减少肾脏近曲小管对钠和葡萄糖的重吸收的作用。该过程可使得尿钠、尿糖和水分的排泄增加，并能有效降低肾糖域，达到降低血糖及容量负荷的作用（图1）。SGLT-2is的降糖机制为非胰岛素依赖性的，且不增加低血糖风险，并能通过增加尿糖排泄改善能量过剩，一般可降低糖化血红蛋白A1c（HbA1c）约1.0%，可单用或与其他降糖药联用，联用时可减少胰岛素或其他降糖药的剂量，起到协同降糖作用。
图1. SGLT-2is的降糖作用
（图片来源于网络）
改善胰岛素抵抗
SGLT-2is可从多种途径减轻胰岛素抵抗。SGLT-2is减少肾小管内葡萄糖的重吸收之后，使得尿葡萄糖排泄增加，血糖得到了控制，从而减少了胰岛素的过量分泌。这种减少的胰岛素分泌对胰岛素靶组织有各种有益的影响：在肝脏中，增加β氧化和糖异生，降低脂肪生成和甘油三酯（TG）含量，减轻肝细胞的胰岛素抵抗；在脂肪组织中，增加脂解作用，降低细胞大小和脂肪质量，减轻脂肪细胞的胰岛素抵抗。此外，尿糖增加导致的体重减轻，也有改善胰岛素抵抗的作用（图2）。
图2. SGLT-2is减轻胰岛素抵抗
保护β细胞功能
SGLT-2is亦可从多种途保护β细胞功能。SGLT-2is可通过降低葡萄糖对胰岛β细胞的毒性，发挥多种有益效应，包括增加胰岛素转录因子，如肌腱膜纤维肉瘤癌基因同系物A型（MafA）和胰岛十二指肠同源盒-1（PDX1）的表达，并且可以增加β细胞增殖，同时还可减少β细胞凋亡，从而达到保护β细胞功能，增加胰岛素的生物合成和分泌作用（图3）。
图3. SGLT-2is保护β细胞功能
多重跨界作用
改善代谢循环作用：（1）利尿作用：SGLT-2is通过前述机制引起的排钠排糖增加，可引起渗透性利尿，该利尿作用不会激活交感神经，不引起心率失常，且不会引起电解质失调及容量耗竭。（2）降压作用：SGLT-2is通过排尿、排钠、排热量等作用降低血压，平均降低收缩压2-6 mmHg。（3）降尿酸作用：近端小管重吸收尿中葡萄糖，葡萄糖可与尿酸竞争抑制GLUT9B，从而使得尿酸重吸收减轻，最终使得血清尿酸水平降低，其作用归因于尿酸排出增强，可降低血清尿酸约15%。
心血管保护作用：SGLT-2is主要通过促进利钠利尿，抑制心肌细胞钠-氢交换子，增加心肌能量，减轻左心室重量，改善收缩和舒张功能，改善内皮功能等保护心血管。SGLT-2is能降低心衰住院率达1/3，对心衰的一级预防和二级预防作用显著，对伴/不伴糖尿病的患者均有效，且可与其他抗心衰药物联合使用，成为继沙库巴曲缬沙坦钠（诺欣妥）之后的另一类抗心衰的高效药物。
肾脏保护作用：SGLT-2is通过降低“三高”，即高灌注、高压力和高滤过，降血糖、减轻蛋白尿和炎症，降低细胞外容量，降低肾素-血管紧张素系统（RAAS）活性，抑制近曲小管的钠-氢离子交换，影响肾小球滤过等作用保护肾脏。无论是糖尿病肾病还是非糖尿病肾病（除外狼疮性肾病和多囊肾）患者，使用SGLT-2is均可获益。
不良反应
虽然，SGLT-2is疗效极好，但也存在一些不良反应。目前观察到的不良反应有：（1）可能诱发酮症酸中毒；（2）其渗透性利尿作用可能导致容量不足，从而出现相关症状；（3）可逆性轻度血肌酐升高、尿钙排泄量增加、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）轻度升高；（4）轻度增加生殖系统霉菌感染、泌尿系统感染风险；（5）膀胱功能异常或膀胱癌风险。
SGLT-2is与限食
热量供应过剩是肥胖、糖尿病、脂肪肝等代谢性疾病发病的重要因素。限食疗法通过限制每日热量的摄入达到治疗或预防疾病的作用。近来研究表明，限食疗法减重后有益于治疗糖尿病，降低心血管风险，甚至对癌症亦有一定的疗效。SGLT-2is通过增加尿糖排泄使得热量流失后也能起到上述作用，因其作用机制与限食相似，故被称为“限食模拟剂”。
综上所述，众多研究证明SGLT-2is具有多重药理作用。它主要保护3大器官，即肾脏、胰腺和心脏的功能。当然，SGLT-2is问世仅不到十年，仍需要进一步观察其长期用药的疗效与风险，并完善其药理学机制研究，为T2DM及更多患者带来获益。
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