​以靶向治疗为例,聊聊缓慢进展,局部进展和快速进展

所有癌症患者都希望药到病除,尤其是接受靶向治疗和免疫治疗的患者,期望值往往很高。遗憾的是,大多数患者,仍然要面对癌症进展和转移的残酷现实。哪怕一开始能够从这些治疗中获益,肿瘤缩小、疾病得到控制,也不意味着能高枕无忧。凶残狡诈的癌细胞可能会产生对治疗的耐药性,卷土重来,导致疾病复发。

但出现进展、复发和转移,也不意味着患者就该举手投降。战斗下去,才是我们该有的态度,不过也不能打无准备之仗。首先要做的,就是正确认识癌症进展、疾病转移这些概念,明确自身的情况。我们就以肺癌的靶向治疗为例,来解释一下这些名词吧。

如果在网上搜索“靶向药耐药”、“疾病进展”这些关键词,可能会看到缓慢耐药/局部耐药/完全耐药这种分类方式,而不同分类又对应了脑转移、骨转移、原发肿瘤增大之类的疾病进展信息,看着都相当混乱。

其实呢,由于不同药物靶向治疗的疗效差异非常大,对于接受靶向药物治疗后,患者出现的不同类型疾病进展,到目前也还没有国际通用的分类标准。

以中国患者最熟悉的EGFR靶向治疗为例,在2013年,广东省人民医院的著名肺癌专家吴一龙教授等人最早提出,可以把靶向药治疗后的疾病进展情况,分为缓慢进展、局部进展和快速进展三类。

从上面这张图可以看出,三类患者的生存期有着非常明显的差异,缓慢进展型相对预后最好,而局部进展型要稍微好于快速进展型[1-2]。那么我们就来逐个盘点一下,三种不同的进展对应的是怎样的实际情景吧。

先说缓慢进展,在吴一龙教授团队提出的分类标准中,它需要符合以下3条:(1)靶向药治疗实现疾病控制≥6个月;(2)与前一次评估相比,肿瘤负荷未明显增加,非靶病灶评分≤2分;(3)症状评分≤1分。

第一条标准说的疾病控制时间,应该很好理解。而第二条中涉及到的“非靶病灶评分”,是针对:现有转移灶病情进展,出现新的胸内病灶、胸外病灶或恶性胸腔积液四种情况,患者出现一种情况就计1分,最多是4分。

第三条的症状评分,则是指是否存在六个晚期肺癌常见的临床症状,包括:咳嗽、咯血、胸痛、发热、呼吸困难和转移灶相关症状。

最后一个转移灶相关症状,就和患者的癌症转移到什么部位有很大关系了,比如存在骨转移就是骨头疼痛,颅内有转移就会有头痛、头晕等症状。不同患者之间症状会有一些差异,需要结合其他检查结果去判断。

如果患者自己不觉得存在上述的六项症状,这一项就计为0分,有症状但严重程度没有变化计为1分,症状加重就计2分。

总结一下吧:从患者的视角来看,缓慢进展就是指服用靶向药物期间进行复查时,发现原发肿瘤只是在缓慢增大,但没有查出新的转移病灶,患者原有的咳嗽、胸痛等症状也没有明显加重,那么就可能属于缓慢进展,或者说是缓慢耐药了

理解了缓慢进展,接下来的局部进展和快速进展就好说了。

局部进展是指靶向药物治疗的疾病控制时间≥3个月,而且患者的原发肿瘤增大并不明显,但出现了非脑转移灶的病情有限进展,或孤立性的脑转移灶进展,从而疾病整体被判定为病情进展,不过症状评分仍然≤1分的情况。

快速进展,又被称为完全进展或爆发进展,这类患者的原发肿瘤会迅速增大,非靶病灶评分>2分,症状评分也达到了2分。患者在检查时除了肿瘤增大,还可能会发现新的胸内/胸外转移灶,咳嗽、胸痛等症状也明显加重。

患者都是接受靶向药治疗,但却表现出不同的疾病进展模式,这背后的原因,目前医学界还知之甚少。一种解释是可能与靶向药物的耐药机制有关,比如很多患者都听说过的T790M耐药突变,它导致了临床上至少一半的EGFR靶向药耐药。

但是从实际情况来看,出现T790M突变的患者,往往病情进展并不迅速,被称为“惰性进展”[3]。至于另一种常见的耐药机制c-Met突变,也有很多不确定因素,甚至还有约30%的耐药,目前是找不到原因的。

因此对于靶向药物治疗后,出现病情进展的处理方式,还缺少来自权威临床试验的循证医学证据。相信很多患者要问了,如果复查发现了原发肿瘤增大,或者是出现了新的转移灶,该如何应对呢?直接换成另一种药是否就能解决问题?

2013年,中国抗癌协会肺癌专业委员会依据吴一龙教授团队的分类标准和对227名患者的数据分析,发布了《非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识》,给出了一些对疾病进展和耐药患者的诊疗建议

我们就依据这份共识,谈谈不同的情况该如何处理。首先是缓慢进展型的患者,对于这类患者专家们普遍认为,如果直接停用靶向药或者改用化疗,可能会让病情迅速转为爆发进展。

因此共识建议,对于只有原发肿瘤缓慢增大的患者,继续使用现有的EGFR靶向药,或者考虑靶向药+化疗的联合使用,是能最有效延长生存期的选择

接下来是局部进展的患者,这类患者新出现的转移灶是孤立存在的,因此可以考虑采用立体定向放疗、介入消融甚至是手术治疗的方式处理,而假如出现了颅内进展,还可以在上述手段的基础上,考虑全脑放疗

当然在这些局部处理的同时,对原发肿瘤的治疗也不能停下,EGFR靶向药是要继续吃的。因此专家共识也建议,局部治疗手段也要以损伤最小为前提

最后是快速进展的患者,对于这类患者,停用靶向药转为化疗,可能是比较合适的选择。2014年的IMPRESS研究结果显示,这类患者接受培美曲塞+顺铂方案的疗效,和再次使用EGFR靶向药基本相当[4]。

要注意的是,快速进展的患者除了原发肿瘤迅速增大,还可能出现肝、脑、骨等部位的远处转移,那么就要优先通过各种检查,确定癌症实际的转移情况,再进行各种对症治疗

这种情况下常用的检查手段,主要包括脑部MRI判断脑转移、全身CT或PET-CT判断是否存在内脏器官或骨转移、以及癌胚抗原(CEA)等肿瘤标志物的检查。此外2013年版的专家共识还建议,患者应该再次取活检进行基因检测,明确耐药的分子机制,从而探索针对性靶向治疗的可能性。

看完这些,各位是否对疾病进展、转移和耐药有所了解?事实上由于靶向治疗还有太多的未知需要去探索,这篇文章也只是以EGFR靶向治疗为例做了解释,还有很多不同的常见靶向治疗,甚至是罕见基因突变治疗的问题亟待解决。

参考资料:

1. Yang J J, Chen H J, Yan H H, et al. Clinical modes of EGFR tyrosine kinase inhibitor failure and subsequent management in advanced non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2013, 79(1): 33-39.

2. 中国抗癌协会肺癌专业委员会. 非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识[J]. 循证医学, 2013, 013(002):65-69.

3. Oxnard G R, Arcila M E, Sima C S, et al. Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutant lung cancer: distinct natural history of patients with tumors harboring the T790M mutation[J]. Clinical Cancer Research, 2011, 17(6): 1616-1622.

4. Soria J C, Wu Y L, Nakagawa K, et al. Gefitinib plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer after progression on first-line gefitinib (IMPRESS): a phase 3 randomised trial[J]. The Lancet Oncology, 2015, 16(8): 990-998.

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