科研 | Nature子刊：短链脂肪酸促进IL-22产生从而维持肠道免疫稳态
编译：北越城主，编辑：Tracy、江舜尧。
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先天性淋巴样细胞（ILC）和CD4+T细胞产生IL-22对于肠道免疫至关重要。之前有研究表明肠道菌群是肠道中IL-22产生的关键因素，但调节机制尚不清楚。在本研究中，我们发现来源于微生物群的短链脂肪酸（SCFA）促进CD4+T细胞和ILC通过G蛋白受体41（GPR41）产生IL-22，并抑制组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）活性。SCFA通过促进芳烃受体（AhR）和缺氧诱导因子1α（HIF1α）的表达来上调IL-22的产生，而HIF1α受mTOR和Stat3的差异调节。其中，HIF1α直接与IL22启动子结合，而SCFA通过组蛋白修饰增加HIF1α与IL22启动子的结合，补充SCFA还可以增强IL-22的产生，从而保护肠道免受炎症，SCFA也能促进人CD4+T细胞IL-22的产生。我们的这些发现确定了SCFA在诱导CD4+T细胞和ILC中IL-22产生以维持肠道稳态。
论文ID
实验设计
实验结果
1.SCFA在体外促进CD4+T细胞和ILC中的IL-22
已有研究表明SCFA可促进调节性T细胞（Treg）的发育以及CD4+T细胞IL-10的产生。为了探索SCFA如何更全面地调节CD4+T细胞，我们从野生型（WT）C57BL / 6J（B6）小鼠中分离出脾脏CD4+T细胞，并在存在或不存在丁酸盐的情况下用抗CD3 mAb和抗CD28 mAb激活持续2天。接着我们通过RNA测序（RNA-seq）分析了RNA转录组，主成分分析（PCA）和火山图分析表明丁酸处理导致了不同的转录谱。与先前的研究一致，丁酸盐可促进CD4+T细胞表达Il10和Ifng（图1a），而IL22在丁酸处理的CD4+T细胞中显着增加（图1a）。为了探究SCFA在肠道菌群抗原特异性T细胞中诱导IL-22的作用，我们培养了CBir1 TCR转基因（CBir1 Tg）小鼠的脾CD4+T细胞，这种细胞对具有免疫原性的微生物菌群抗原CBir1鞭毛蛋白具有抗原呈递作用。在存在或不存在三种主要SCFA的乙酸盐、丙酸盐或丁酸盐的情况下，我们将APC和CBir1肽放置2天，发现乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐均会增加mRNA和蛋白质上IL-22的产生（图1b，c），我们还发现，乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐会增加被抗CD3 mAb和抗CD28 mAb激活的WT B6 CD4+T细胞中的Il22表达。
IL-22最初被表征为Th1细胞因子，后来被表征为Th17和Th22细胞因子。为了确定SCFA是否能促进不同T细胞亚型中IL-22的产生，我们将CBir1 CD4+T细胞在丁酸存在或不存在的中性、Th1、Th17和Treg极化条件下培养2天，发现在所有条件下，丁酸都能诱导CD4+T细胞中的Il22表达（图1d），尽管在所有被测试的CD4+T细胞亚型中，Treg细胞表达的最低Il22水平没有丁酸刺激。有趣的是，Th1细胞中IL-22的表达甚至高于Th17的表达(图1d)，这可能是由于TGFβ抑制Th17细胞IL-22的表达，以及Th1细胞中Tbx21的表达升高所致，这对于在CD4+T细胞中诱导IL-22产生非常重要。然后，我们进行了RNA测序，以确定在有或没有丁酸酯处理的Th1条件下CD4+T细胞中的转录谱。丁酸处理改变了Th1条件下CD4+ T细胞的转录状态，除Il10和Ifng外，Il22在丁酸盐处理后也有所增加（图1e）。然后，我们在Th1条件下，在添加或不添加丁酸盐的CD4+ T细胞培养中，在不同时间点检测Il22的表达。丁酸盐最早在24 h诱导Il22表达，并在60 h达到峰值mRNA水平（图1f），表明丁酸盐以时间依赖性方式促进Il22表达，丁酸在Th1条件下同样会增加CD4 + T细胞中的IL-22蛋白（图1g，h），但是，丁酸盐不会影响CD4+T细胞中的IFN-γ产生（图1h）。我们在Th17条件下培养的CD4+T细胞中获得了相似的结果，因为丁酸盐可促进IL-22的CD4+T细胞生成，丁酸盐还促进Treg，但抑制Th17细胞分化。然后，我们调查了SCFAs是否能通过不同方式调节脾脏和MLN的CD4+ T细胞中IL-22的产生。与脾脏CD4 + T细胞相似，丁酸对MLN CD4 + T细胞的处理可增强IL-22的产生，此外，脾细胞和MLN CD4 + T细胞在Th1、Th17和Treg条件下增殖并以相似的水平极化。
鉴于ILCs产生IL-22需要肠道菌群，我们接下来研究SCFA是否调节ILCs中的IL-22。在存在或不存在乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的情况下，我们用IL23刺激CD4 + T细胞耗尽的脾细胞过夜。当细胞用IL-23处理时，乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐会上调ILC中的IL-22产量，但不会上调IL-17的产量（图1i）。但是，单独的SCFA治疗并不会影响没有IL-23刺激的ILC中IL22的产生，而丁酸盐上调了LP中IL22的ILC产生。鉴于NKT细胞可以产生IL-22，我们还确定了丁酸酯是否会影响NKT细胞产生IL-22，结果发现丁酸酯不影响NKT细胞中的IL-22。
图1 体外SCFAs促进CD4+T细胞和ILCs产生IL-22
2. 丁酸在体内促进CD4+T细胞和ILC产生IL-22
为了研究SCFA是否在体内上调IL-22的产生，我们在WT B6小鼠饮用水中添加或不添加200 mM丁酸盐的情况下给药3周，结果显示补充丁酸不会影响小鼠体重增加（图2a），但其结肠中的丁酸水平升高（图2b）。当小鼠在第21天被杀死时，与对照小鼠相比，补充丁酸的小鼠体内的丁酸会上调血清和结肠内容物中的IL-22产量（图2c，d），并且脾脏、MLN和LP的CD4+T细胞中IL-22的产量也有所增加（图2e），一些CD4−细胞还表达了IL-22，丁酸盐也促进脾脏、MLN和LP体内IL-22的ILC产生（图2g）。为了研究体内不同CD4+ T细胞亚群中IL-22的表达，我们分析了LPIFN-γ+ Th1，IL-17 + Th17，Foxp3 + Treg细胞和RORγt+ ILC3细胞的IL-22水平。Th1和Th17中的IL-22高于Treg细胞；丁酸促进Th1、Th17和RORγt+ ILC3细胞中IL-22的产生，但不促进Treg细胞中的IL-22产生（图2f，h）。树突状细胞（DC）中IL-23的产生对于调节ILCs中IL-22的产生至关重要，但是，丁酸不会影响LP DC中的IL-23p19表达。综上所述，这些数据表明SCFA在体内促进了CD4 + T细胞和ILC中IL-22的产生。
图2 丁酸促进肠道的CD4+ T 细胞和ILC产生IL-22
3.丁酸促进IL-22的产生通过GPR41和HDAC抑制
前期的研究发现SCFA通过结合其受体GPR43、GPR41和GPR109a以及通过抑制HDAC而起作用。为了确定丁酸诱导CD4+ T细胞中IL-22的产生是否为通过GPR43，GPR41和GPR109a介导，我们在Th1或Th17下有或没有丁酸条件下培养了来自WT，Gpr43-/-和Gpr109a-/-小鼠的CD4 + T细胞。在Th1和Th17条件下，IL-22在WT和GPR43缺失或GPR109a缺失的CD4 + T细胞中的诱导水平相似。但是，在Th1（图3a–c）和Th17条件下，使用GPR41特异性激动剂AR420626可以在mRNA和蛋白质水平上促进CD4 + T细胞IL-22的表达，这表明丁酸诱导CD4+ T细胞中IL-22的产生是通过GPR41介导的，而不是GPR43和GPR109a。
为了研究HDAC抑制是否也有助于SCFA诱导CD4 + T细胞IL-22的产生，我们首先确定了0.5 mM剂量的丁酸能否抑制HDAC活性。我们将在Th1条件下培养的CD4+ T细胞在有或没有丁酸盐的情况下处理24小时，发现丁酸确实抑制了CD4+ T细胞中的HDAC活性（图3d）。然后，我们用HDAC抑制剂曲古抑菌素A（TSA）处理在Th1或Th17条件下培养的CD4 + T细胞，以确定其是否模拟了丁酸对IL-22的诱导作用，发现在Th1（图3a–c）和Th17条件下，TSA处理可在CD4 + T细胞的mRNA和蛋白质水平上增加IL-22的产生。此外，用HDAC抑制剂和GPR41激动剂共同治疗可进一步促进CD4+ T细胞中IL-22的产生，使其水平达到类似于由丁酸诱导的水平程度（图3a–c），丁酸在WT，Gpr43-/-和Gpr109-/-ILC中也能诱导出相似的IL-22水平，此外，用AR420626或TSA处理可促进ILC中IL-22的产生。综上所述，这些数据表明丁酸通过GPR41促进IL-22的产生，并抑制CD4+ T细胞和ILC中的HDAC。
图3 丁酸促进IL-22的产生通过GPR41和HDAC抑制
4.HIF1α和AHR通过GPR41介导丁酸诱导的IL-22产生
我们研究了丁酸诱导IL-22产生的机制。RNA测序数据显示Ahr（是IL-22的转录因子可直接与Il22启动子结合）和Hif1a (是介导缺氧的转录因子可调节CD4+ T细胞中IL-22的产生)在经丁酸处理的CD4+ T细胞中的表达上调（图4a）。通过qRT-PCR（图4b，c）和蛋白质印迹（图4d，e）实验，我们在Th1条件下从RNA和蛋白质水平层面都证实了丁酸促进CD4 + T细胞中AhR和HIF1α的表达。但是，丁酸并不影响HIF2α的CD4 + T细胞表达，其结构类似于HIF1α，同时丁酸还增加了HIF1α（图4f）和AhR活性（图4g）。为了研究丁酸诱导IL-22的产生是否依赖于增加的AhR和/或HIF1α，我们用AhR抑制剂CH-223191和HIF1α抑制剂YC-1或FM19G11以及丁酸处理了CD4+ T细胞。CH-223191，YC-1或FM19G11的添加降低了由丁酸诱导的IL-22表达（图4h–j）；CH-223191和YC-1的共同添加进一步抑制了丁酸诱导的IL-22（图4h–j），表明AhR和HIF1α以协同方式促进IL-22的产生。此外，用DIFG（HIF-1α的稳定剂）处理可促进CD4+ T细胞中IL-22的产生；但是，HIF2α抑制剂TC-S 7009不会影响丁酸诱导的IL-22产生，我们使用的所有抑制剂和激动剂均不影响细胞活力。为了进一步证实HIF1α在丁酸诱导的IL-22产生中的作用，我们在Th1条件下培养了有或没有丁酸的Cd4creHif1αfl/ fl小鼠的HIF1α缺陷CD4 + T细胞。与WT CD4 + T细胞相比，在HIF1α缺失的CD4+ T细胞中，由丁酸诱导的IL-22 mRNA和蛋白质水平都有所降低（图4k），在Th17条件下培养的CD4 + T细胞中我们也获得了相似的结果。丁酸增加了Ahr和Hif1a的表达，AhR和HIF1α途径的阻滞抑制了丁酸诱导的IL-22，并且在HIF1α缺失的CD4+ T细胞中损害了IL-22的丁酸酯诱导。此外，在缺氧条件下（3％O2）培养时，CD4+ T细胞能产生比正常氧条件下更高的IL-22水平，丁酸处理进一步提高了在缺氧条件下CD4 + T细胞中IL-22的产生。同样，丁酸增强了HIF1α在ILC中表达，HIF1α或AhR抑制了ILC中丁酸酯诱导的IL-22产生。
接下来，我们研究了丁酸是否通过GPR41或HDAC抑制诱导了HIF1α和AhR。我们用GPR41激动剂而不是HDAC抑制剂进行的治疗上调了CD4 + T细胞中的Hif1a和Ahr表达（图4l，m），表明是GPR41介导了丁酸诱导CD4 + T细胞中的HIF1α和AhR表达。
我们前期已经表明，Blimp1介导的SCFA诱导CD4+ T细胞中IL-10的产生，然后，我们探讨了Blimp1是否还能调节CD4 + T细胞中丁酸酯诱导的IL-22产生。丁酸将Cd4crePrdm1fl / fl小鼠Blimp1缺陷CD4 + T细胞中的Il22表达增加至水平与Th1和Th17条件下的WT CD4 + T细胞相似，这表明Blimp1不介导CD4 + T细胞中IL-22的丁酸诱导。综上所述，这些结果表明丁酸酯通过不同的机制促进CD4+ T细胞中IL-10和IL-22的产生。
图4 在CD4+ T细胞中HIF1α和AhR介导丁酸诱导的IL-22的产生
5. Stat3和mTOR参与丁酸诱导IL-22的产生
前期研究发现Stat3和mTOR参与了HIF1α/ AhR表达的调控，而SCFAs激活了Stat3和mTOR。为了研究丁酸是否通过激活Stat3和mTOR来增加CD4 + T细胞中HIF1α和AhR表达，我们首先分析了Stat3和mTOR在不同时间点用丁酸处理的CD4 + T细胞中的磷酸化水平。结果发现丁酸在6 h时增强了Stat3的活化水平（图5a，b），而丁酸处理后24 h增加了mTOR的磷酸化（图5c，d）。我们通过增加磷酸化的S6核糖体蛋白水平（图5e）（mTOR的下游靶标）进一步证实了mTOR的激活。为研究Stat3和mTOR在介导丁酸诱导IL-22中的作用，我们在CD4+ T细胞培养物中使用了Stat3抑制剂HJC015247和mTOR抑制剂雷帕霉素。在Th1条件下，HJC0152和雷帕霉素抑制了CD4+ T细胞中丁酸诱导的IL22 mRNA和蛋白水平（图5f，g）。但即使抑制Stat3降低了由丁酸盐诱导的Hif1a和Ahr表达，但mTOR抑制剂也仅是下调了丁酸盐诱导的Ahr表达，而没有降低Hif1a的表达（图5h，i），这表明Stat3和mTOR激活差异调节HIF1α和AhR促进CD4 + T细胞中IL-22产生。此外，尽管HJC0152不影响mTOR激活，但雷帕霉素在CD4+ T细胞中适度抑制了丁酸引起的Stat3磷酸化水平，在CD4+ T细胞中添加mTOR抑制剂可进一步减少被Stat3抑制剂抑制的丁酸酯诱导的IL-22产生。在Th1条件下Stat3在丁酸诱导IL-22产生中扮演的角色，通过来自Cd4CreStat3fl / fl小鼠的Stat3缺乏CD4 + T细胞中得到了进一步证实，即与WT相比，在Stat3缺乏的CD4+ T细胞中丁酸诱导的IL-22产生减少了（图5j）。丁酸活化的Stat3和mTOR，以及对Stat3和mTOR的抑制作用同样抑制了它们在ILC中产生IL-22的能力。
图5 Stat3和mTOR通过CD4+ T细胞调节IL-22的产生
6. 丁酸促进HIF1α与Il22启动子的结合
缺氧时，HIF1α二聚体与HIF1β共激活一起转移到细胞核中，通过与目标基因启动子中的缺氧反应元件（HRE）NCGTG结合，调节目标基因的表达。通过检索PubMed和Ensembl中的基因组数据并使用共有核心（NCGTG），我们在Il22启动子区域（-2000 bp）上发现了假定的HRE（图6a）。为了确认HIF1α与CD4 + T细胞中Il22启动子的直接结合，我们在Th1条件下，在CD4+ T细胞中进行了CHIP分析。与使用抗IgG抗体的对照相比，用抗HIF1α抗体免疫沉淀的DNA qRT-PCR扩增导致Il22启动子中HRE区的特异性富集（图6b），表明HIF1α直接与Il22启动子结合。接下来，我们探究了丁酸酯是否增强HIF1α与Il22启动子的结合。我们在Th1条件下用或不用丁酸处理CD4 + T细胞48小时。结果显示丁酸增强了HIF1α与Il22启动子的HRE区的结合（图6c）。
图6 在CD4+ T细胞中丁酸促进HIF1α与Il22启动子的结合
7.丁酸诱导Il22启动子上HRE的组蛋白乙酰化
组蛋白修饰（例如乙酰化和甲基化）与基因转录相关通过调控对目标DNA的可及性。组蛋白H3（H3K9ac）上的赖氨酸9（K9）乙酰化和组蛋白H3（H3K4me3）上的K4三甲基化分别位于基因启动子中，它们分别是转录的活性和抑制性标记。鉴于丁酸是一种有效的HDAC抑制剂，我们研究了丁酸是否通过抑制HDAC从而促进HIF1α与Il22启动子的结合。我们使用针对H3K9ac和H3K9me3的抗体进行了CHIP分析，以确定在Th1条件下培养或不培养丁酸的CD4+ T细胞中Il22启动子HIF1α结合位点的可及性。其中，丁酸增加了H3K9的乙酰化，但抑制了Il22启动子的HRE位点中H3K9的三甲基化（图6d，e），表明丁酸盐通过组蛋白修饰增加了Il22启动子中HIF1α结合位点的可及性。
8.丁酸通过促进IL-22抑制结肠炎
IL-22是宿主防御肠胃柠檬酸杆菌（C. rodentium）感染的关键细胞因子，它类似于与IBD49相关的人肠致病性大肠杆菌（EPEC）。然后，我们研究了丁酸是否能保护肠道免受C. rodentium感染和IL-22的作用是否有关。在第0天，我们用啮齿类C. rodentium（5×108 CFU /小鼠）口服感染了WT小鼠，并在有或没有丁酸盐的情况下在饮用水中投放了10天。结果显示，用丁酸处理的小鼠表现出较少的体重减轻（图7a）和减少的肠炎症（图7b），并且肠LP CD4+ T细胞中的IL-22和IL-10产生较高（图7c）。在用丁酸盐处理的小鼠肠LP中，IFN-γ+ CD4 + T细胞减少了（图7c），另外，在肠ILC中补充丁酸盐可增加IL-22的产生，但不影响IL-17的产生（图7d）。丁酸盐的干预减少了粪便C. rodentium的丰度（图7e）和肝脏中C. rodentium的丰度（图7f），表明丁酸盐可促进结肠中的啮齿动物C. rodentium的清除，并减少啮齿类动物C. rodentium向肝脏的传播。
为了确定丁酸盐对肠道炎症的影响是否需要ILC，CD4 + T细胞，或ILC和CD4 + T细胞都需要，我们在第0天给小鼠口服了C. rodentium（5×108 CFU/小鼠），然后在饮用水中是否添加丁酸盐治疗10天。小鼠组接受抗CD4 mAb消耗CD4 + T细胞，抗Thy1 mAb消耗CD4 + T细胞和ILC或控制IgG。CD4+ T细胞的枯竭导致更严重的结肠炎，而CD4+ T细胞和ILC的枯竭进一步加剧了结肠炎的严重性（图7g），这表明CD4+ T细胞和ILC在保护肠道免受啮齿类C. rodentium的侵害中都至关重要。干预丁酸可在CD4+ T细胞缺失的小鼠中提供部分保护，以抵抗啮齿类C. rodentium的感染（图7g），但是，CD4+ T细胞和ILC的耗竭完全消除了丁酸的保护作用（图7g）。与疾病的严重程度相一致，丁酸的施用使CD4+ T细胞缺失小鼠的粪便C. rodentium丰度降低程度低于对照组小鼠，但不会影响同时缺失CD4+ T细胞和ILC的小鼠粪便（图7h）。这表明ILC和CD4 + T细胞在丁酸盐保护肠免受啮齿类C. rodentium的感染中都很重要。
图7 丁酸盐保护肠道免受C. rodentium感染
为了研究增加的IL-22是否介导丁酸对C. rodentium感染的保护作用，我们用口服C. rodentium感染WT和Il22-/-小鼠，并在饮用水中用或不用丁酸盐进行干预治疗。与WT小鼠相比，Il22-/-小鼠的体重减轻更多，而丁酸干预后减少了WT小鼠的体重减轻，但在Il22-/-小鼠中却没有（图8a）。同时与WT对照小鼠相比，Il22-/-小鼠表现出更严重的结肠炎，表明给予丁酸可降低野生型结肠炎的严重性，但不会降低Il22-/-小鼠的结肠炎严重性（图8b）。另外，丁酸治疗降低了WT小鼠的结肠IL-6和TNF水平，但没有降低Il22-/-小鼠的结肠IL-6和TNF水平（图8c，d）。在野生型中C. rodentium CFU丰度降低了，但是用丁酸盐处理的Il22-/-小鼠没有降低（图8e），表明丁酸盐以IL-22依赖性的方式促进了C. rodentium的清除。同时我们还检查了C. rodentium在肝脏中的分布，结果显示与WT小鼠相比，Il22-/-小鼠肝脏中的C. rodentium CFU丰度明显更高。丁酸盐处理降低了WT小鼠肝脏中的CFU水平，但没有降低Il22-/-小鼠肝脏中的CFU水平（图8f），这表明丁酸盐通过上调IL-22产量限制了C. rodentium从肠到肝脏的传播。
图8 丁酸盐通过促进IL-22的产生抑制肠道感染
若要研究丁酸盐是否诱导的IL-22在炎症损伤时调节肠道炎症，我们评估了IL-22在丁酸盐抑制右旋糖酐硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎中的作用。与WT对照小鼠相比，Il22-/-对照小鼠表现出更多的体重减轻和发展为更严重的结肠炎；与对照WT小鼠相比，用丁酸处理的WT小鼠显示出更少的体重减轻，而在用丁酸处理的IL-22-/-小鼠和对照Il22-/-小鼠之间体重减轻没有差异。丁酸盐的干预减轻了野生型小鼠的肠道炎症，但是并未减轻Il22-/-小鼠的肠炎症，其病理表现主要为更少的炎症和更低的组织病理学评分，以及结肠器官培养物中IL-6和TNFα的水平降低。此外，在经DSS处理的WT小鼠的肠道LP中，丁酸盐可增加IL22+ CD4 + T细胞，但不影响IFN-γ+ CD4+ T细胞和IL-17+ CD4 + T细胞的百分比。与我们之前的研究一致，丁酸盐可促进WT小鼠的LP CD4 + T细胞中IL-10的产生。此外，丁酸促进了LP ILC中IL-22的产生，但不促进IL-17的产生。综上所述，这些结果表明丁酸酯通过上调IL-22的产生来保护肠免受由肠感染和肠损伤引起的炎症。
9. 丁酸促进人类CD4+ T细胞IL-22的产生
为了评估丁酸是否在IBD患者中诱导CD4+ T细胞产生IL-22的转化潜能，我们使用抗抑郁剂治疗了从健康志愿者和活动性克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）患者中分离出的外周血CD4 + T细胞，在含或不含丁酸处理抗-CD3 mAb和抗CD28 mAb。结果显示丁酸盐可促进人CD4+ T细胞（包括健康志愿者，CD和UC患者）中的Il22 mRNA水平（图9a）。用丁酸盐处理后，IL-22+ CD4+ T细胞的百分比和IL-22的产量增加了（图9b，c），同时在小鼠中的研究结果也与之相似，丁酸盐可增加人CD4+ T细胞中Hif1a和Ahr的表达（图9d，e）。此外，使用HIF1α抑制剂YC-1和AhR抑制剂CH-223191抑制HIF1α和AhR可抑制丁酸酯诱导的IL-22产生（图9f），表明丁酸通过调节HIF1α和AhR促进人CD4 + T细胞（包括IBD患者）中IL-22产生。
图9丁酸盐诱导人CD4+ T细胞IL-22的产生
图10 SCFAs诱导CD4+ T细胞和ILCs产生IL-22
讨论
越来越多的证据表明，微生物群与IL-22之间的相互作用在肠道稳态的调节中位于关键节点。IL-22通过诱导上皮细胞产生抗微生物肽，粘蛋白和其他有益作用来促进肠屏障功能，从而调节肠道微生物群的组成。另一方面，肠道菌群也调节肠道IL-22的产生，但机制尚不清楚，肠道菌群在调节健康和疾病中的许多功能是通过它们的代谢产物进行的。我们当前的研究表明，高纤维饮食中主要的微生物群代谢产物SCFAs通过上调AhR和HIF1α促进CD4 + T细胞和ILC IL-22的产生，因此，提供了关于肠道微生物群如何通过其代谢产物SCFA调节的新的见解。
结论
1)在体外，短链脂肪酸可促进CD4+ T细胞及ILC产生IL-22；
2)丁酸盐通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），并激活GPR41以促进缺氧诱导因子1α（HIF1α）及芳香烃受体（AhR）的表达，从而促进IL-22的产生；
3)机制上，丁酸盐可促进HIF1α与IL-22启动子的HRE区域结合，并诱导IL-22启动子的HRE区域的组蛋白乙酰化，从而增强IL-22的表达；
4)在鼠柠檬酸杆菌感染诱导的小鼠结肠炎模型中，丁酸盐通过促进IL-22产生以缓解结肠炎。