张翔团队发现骨骼微环境是促进癌症转移的幕后推手

撰文｜王聪

根据世界卫生组织国际癌症研究署（IARC）发布了2020年全球最新癌症负担数据。2020年全球乳腺癌新发病例高达226万例，取代肺癌成为全球第一大癌。

总体来说，乳腺癌的预后较好，但乳腺癌转移是导致乳腺癌治疗失败的主要原因，其中最常见的是骨转移，超过半数的乳腺癌为雌激素受体阳性（ER ）乳腺癌，这类乳腺癌的骨转移更为常见，而且即使针对雌激素受体（ER）进行有效的内分泌治疗，仍然会扩散转移至其他组织，最终导致死亡，这其中的原因仍不清楚。

2021年4月19日，美国贝勒医学院张翔团队发现，ER 乳腺癌细胞周围的骨骼微环境降低了这些细胞中ER的表达，从而导致对靶向ER的内分泌治疗的抵抗力。进一步发现，骨骼微环境触发了癌细胞的重编程，从而增强了癌细胞转移或扩散至其他组织的能力。

前者以：The bone microenvironment increases phenotypic plasticity of ER breast cancer cells 为题发表在 Developmental Cell 期刊，第一作者为Igor L. Bado、张伟杰，通讯作者为张翔。

后者以：The bone microenvironment invigorates metastatic seeds for further dissemination 为题发表在 Cell 期刊。第一作者为张伟杰、Igor L. Bado，通讯作者为张翔。

这两篇论文的通讯作者、贝勒医学院张翔教授表示，转移到其他器官是癌症相关死亡的主要原因，也是自己实验室多年来的研究重点，乳腺癌大多数转移到骨骼。然而，在三分之二以上的病例中转移不仅限于骨骼，而会随后转移到其他器官中并最终导致死亡，仍然是一个谜。

在这两篇论文中，张翔实验室应用了他们先前开发的经股动脉注射（IIA）肿瘤细胞的早期骨转移模型，以单细胞分辨率研究癌症与骨骼之间的相互作用，以了解当ER 乳腺癌细胞转移至骨骼时会发生什么，以期找出导致其对内分泌治疗抗性并增强向其他器官的转移的原因。

出乎意料的是，研究团队发现，当ER 乳腺癌细胞位于骨骼中时，骨骼微环境会降低ER的表达，导致ER 乳腺癌细胞对靶向ER的内分泌疗法的敏感性降低。研究团队进一步确定成骨细胞通过释放因子和与细胞直接物理相互作用，促进了癌细胞中的这种变化。

有趣的是，与成骨细胞的相互作用也触发了这些癌细胞的基因表达改变，使癌细胞具有干细胞样特性，例如不受控制的自我更新和分化成各种细胞类型，具有这些特性可使癌细胞具有更强的转移能力。

研究团队进一步确定了骨骼微环境改变癌细胞的代谢通路，其中EZH2介导的通路将ER 乳腺癌细胞推向干细胞样状态，并进一步证实，靶向EZH2可逆转骨微环境导致的内分泌治疗抗性。

上述发现与张伟杰博士的一系列工作密切相关，张伟杰是张翔实验室博士后，该研究的第一作者。

张伟杰表示，骨骼微环境就像是癌细胞的“加油站”，增强了它们进一步扩散到其他器官的能力。上述发现也支持了这样的观点，即许多转移可能不是由原发肿瘤引起的，而是由其他转移的进一步扩散引起的。

这些发现是之前从未观察到的，张伟杰表示，这得益于团队使用的独特的经股动脉注射（IIA）肿瘤细胞的早期骨转移模型，在这一模型中，可以将癌细胞限制在骨骼的起始位置，从而能够跟随后续的转移。

此外，骨骼微环境还可以增强其他类型癌症，例如前列腺癌。

综上所述，这些研究揭示了骨骼微环境在癌症转移过程中之前并未被认识到的新作用，阐明了重编程过程驱动终末期癌症多器官转移，为ER 乳腺癌抵抗内分泌治疗的谜团提供了新见解，提示了EZH2介导的表观遗传重塑过程是潜在的骨转移继发转移的治疗靶点。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.011

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.03.008