肿瘤早筛行业深度报告：肿瘤早筛，撬动千亿市场，掀起时代革命！【东吴医药朱国广团队】
投资要点
高性能癌症早筛产品具有较高临床和社会价值，是政策鼓励的方向。中国2020年癌症新发与死亡病例分别为456.9/300.3万例，均为全球首位，同时癌症病人五年生存率仅为40.5%(2015年)。早筛可有效降低肿瘤发病率与死亡率，以结直肠癌为例，早期腺瘤5年生存率接近100%，IV期仅有10.8%，而美国通过筛查10年间将结直肠癌发病率降低约30%。国家“健康中国行动”癌症防治实施方案明确至2022与2030年，我国癌症总体5年生存率应不低于43.3%与46.6%。以灵敏度、特异性、PPV、NPV等指标评价早筛产品临床价值，通过卫生经济学评判早筛产品社会效益，高性能的早筛产品配合患者依从性提高，政策鼓励下大有可为。
潜在市场空间超千亿，单癌与泛癌赛道宽阔带动时代革命。癌症早筛产品需求强，适用人群基数庞大。以结直肠癌为例，中国抗癌协会建议40-70岁人口定期接受结直肠癌筛查，其中高风险人群达1.2亿人。根据我们测算，Fit-DNA等分子诊断筛查2030年对应市场规模有望达115亿元，成为主要早筛方法。其他癌种包括肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、宫颈癌等筛查同样临床意义明确，渗透率有望不断提升，对应2030年市场规模多在百亿元以上。另据燃石医学招股书，泛癌筛查直接面向健康无症状人群，至2030年中国基于NGS的泛癌筛查市场规模有望达289亿美元，尤其在测序成本降低后其可及性大大提升。中国早筛市场潜在市场规模超千亿，早筛企业有望深刻改变癌症诊疗格局，带来时代革命。
早筛行业壁垒高，技术平台、临床试验投入、IVD报证的合规性和商业化共同构筑护城河。ctDNA的富集、测序以及遗传信息解读技术不断突破，甲基化和多组学 大数据的方法学代表了未来研发方向；大规模、多中心、前瞻性的临床试验则是早筛产品获证的必要不充分条件；商业化方面，IVD产品模式与LDT服务模式并行，后者以其低成本在监管放松的背景下有望成为众多创新性早筛产品落地的途径，前者则受益合规性、更广的目标人群和更宽的商业模式选择成为长期早筛产品做大规模的唯一路径。鉴于此，我们认为早筛行业长期有望再现NIPT寡头垄断或伴随诊断细分龙头竞争的格局，先发与龙头企业优势显著。
黄金赛道风口已近，单癌商业化开启，泛癌尚在验证。参考Exact Sciences与Grail，前者结直肠癌筛查产品Cologuard 2020年实现销售收入8.2亿美元，为全球最成功商业化早筛产品，放量主要受益于优异产品性能（灵敏度92.3%，特异性86.6%）及对支付方（医保）、医生（临床指南、药企合作）和患者依从性（广告、远程诊疗）问题的解决；Grail则背靠illumina，靶向甲基化检测及多组学、算法模型技术突出，临床试验矩阵全面、严谨。因此，我们看好具有技术实力和商业化前景的早筛企业。
投资建议：综上，我们认为早筛企业的技术平台及研发管线布局，临床试验进度与阶段性成果，以及商业化前景与里程碑构成其投资价值。建议投资者积极关注：1）早筛“第一证”，结直肠癌筛查商业化先驱诺辉健康；2）肝癌筛查前瞻性临床试验领先企业泛生子、和瑞基因；3）强NGS甲基化技术平台，泛癌筛查优势公司燃石医学、鹍远基因等。
风险提示：行业技术进步不及预期、企业研发进度不及预期及失败风险、创新性抗癌药出现、颠覆性新技术的出现、政策变动及合规风险等。
1. 早筛是提高癌症患者生存率的重要手段，优秀产品需求大
根据世界卫生组织癌症研究机构（IARC）发布的2020年世界癌症报告（World Cancer Report），2020年全球新发癌症病例1929万例，死亡病例996万例，其中中国癌症新发病例456.9万例，死亡病例300.3万例，分别占全球新发与死亡病例的23.7%与30.2%。中国已成为全球癌症新发和死亡第一“大国”。
将IARC数据与国家癌症中心历史数据相比，尽管统计口径可能存在差异，但依然能发现我国癌症患病人数与死亡人数的上升趋势：2020年较2015年，我国新发与死亡病例也分别提升了16.3%与28.4%，癌症已成为危害我国居民健康的最主要疾病之一。分癌种看，根据IARC，2020年我国癌症新发病例中肺癌（17.9%）占比最高，其次为结直肠癌（12.2%）、胃癌（10.5%）、乳腺癌（9.1%）、肝癌（9%）和膀胱癌（7.1%）。死亡率方面，肺癌依旧是死亡病例数占比（23.8%）最高的癌种，其次分别为肝癌（13%）、胃癌（12.4%）、膀胱癌（10%）和结直肠癌（9.5%）。
癌症的早期筛查能有效提高患者生存率与患病率。以结直肠癌为例，根据《2020年中国结直肠癌筛查与早诊早治指南》，结直肠癌的发生发展大多遵循“腺瘤-癌”序列，从癌前病变进展到癌一般需要5-10年时间，为疾病的早期诊断和临床干预提供了宝贵时间窗口。此外结直肠癌的预后与诊断分期紧密相关，I期结直肠癌的5年相对生存率超90%，而发生远期转移的IV期结直肠癌5年相对生存率在15%以下。大量的研究和实践已经表明结直肠癌筛查和早诊早治可以有效降低结直肠癌的发病率与死亡率，如美国自1980年左右接受肠镜筛查的人口逐渐增加，起初受筛查影响更多病人被发现，结直肠癌发病率有所提高，但之后美国结直肠癌发病率与死亡率显著下降。对于其他癌种，早期筛查与诊断同样有利于即早干预治疗，提升患者生存率。
参考目前CSCO各癌症诊疗指南中对筛查与诊断的专家推荐，截至2020年相关指南中仅有少数癌种的筛查获得专家I级推荐，包括针对肺癌的低剂量螺旋CT、针对原发性肝癌的AFP 肝脏超声、针对结直肠癌的高危因素问卷 FIT等，同时筛查人群主要限定在一定年龄以上或具有高危因素的人群。癌症的诊断则需要通过介入手段的病理检查，包括穿刺、内窥镜等，患者依从性较差。
1.1 明确标准，判断癌症早筛产品性能的主要指标
评判癌症筛查/诊断产品的性能需要考虑目标肿瘤、试验设计方法、检测时点等因素。一般来说不同瘤种的筛查难度不一，而同一瘤种越接近中晚期越容易被发现，如精密科学的cologuard对结直肠癌灵敏度可达90%以上，但是对进展期腺瘤的灵敏度仅为42%。因此不同瘤种，或是同一瘤种不同分期的检测横向比较意义不大。诊断产品的“准确率”是综合指标，通过与金标准的比较，评判标准可分为检测敏感度、特异性、PPV、NPV等指标。
具体来说，用检验结果判读列联表来表示上述指标：1）灵敏度=真阳性/（真阳性 假阴性），即在金标准判断为阳性的人群中，检测出阳性的比率。2）特异性=真阴性/（真阴性 假阳性），即在金标准判断为阴性的人群中，检测出阴性的比率。3）PPV=真阳性/（真阳性 假阳性），即该产品判断为阳性的人群中，真阳性患者的比率。4）NPV=真阴性/（真阴性 假阴性），即该产品判断为阴性的人群中，真阴性患者的比率。
从列联表中我们可以看出灵敏度与假阴性率、特异性与假阳性率、PPV与误诊率、NPV与漏检率分别成反比。对早筛产品而言，假阴性与漏检是不可忍受的，会导致产品信任度的崩塌，而假阳性与误诊率会导致过度诊疗并引起用户不必要的紧张。因此早筛产品主要关注灵敏度与NPV值（阴性预测值）。
同样需要注意的是产品性能主要由灵敏度与特异性决定，NPV与PPV更具实际意义但依赖于受试人群，即当产品灵敏度与特异性固定，人群患病率增加，PPV随之增加，而NPV则随患病率增加而降低。假设某种癌症患病率1/4000，产品灵敏度100%，特异性99%，则PPV仅有2%，若特异性提高至99.9%，则PPV也只有20%。对于大多数癌症，大众发病率在千分之一到万分之一的数量级（患病率可能略高），因此一方面早筛的临床应用对产品性能要求极高，另一方面对完全健康的人群筛查会造成极为庞大的假阳性人群，高风险人群才是肿瘤早筛的对象。
理想的早筛产品拥有高灵敏度与高特异性，此时健康人群与患者人群在该检验原理下的分布应当不重叠，选用合适的诊断标准可将两者完美区分。然而目前绝大部分的肿瘤筛查原理无法区分患者与健康人群，此时同一检验原理下通过不同统计学方法选定cut-off值能够实现不同的产品灵敏度与特异性，但两项指标不能同时提高。一种综合衡量方法是以“1-特异性”为横轴，“灵敏度”为纵轴，不同cut-off值构成ROC曲线（接受者操作特性曲线），使用ROC曲线下与横轴构成的面积大小（区间0.5-1）衡量检测方法性能。因此，对同一种检测原理，通过优化算法可实现统计学上的最优，但同时改进检验灵敏度与特异性则只能通过改进检测原理，技术进步成为推动早筛产品优化的唯一途径。
1.2. 卫生经济学角度出发，早筛产品的临床价值决定合规性
筛查产品必须满足临床需求，有后续介入手段，同时具备一定的卫生经济学价值，才有可能获得监管部门批准。增量成本收益比（ICER）常被用来表征成本与效果的综合评估结果，即成本差值/效果差值（通常采用质量调整生命年（QALYs）为指标），通过比较ICER与阈值的大小，评判筛查是否应当大规模推进。发达国家ICER一般不高于5万美元，而对于没有明确规定意愿支付值的国家，根据WHO的推荐，采用当年人均GDP的3倍作为阈值。因此，并非所有癌症的筛查都是符合社会经济效益的。
以甲状腺癌筛查为例，甲状腺乳头状瘤是一种非常常见的肿瘤，约占甲状腺癌的85%，同时恶性度也最低，通过简单的超声检查即可达到85%以上的诊断准确率，因此常规体检即可检出。1999年，韩国政府启动了一项全国癌症和其他常见疾病筛查计划，免费为乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胃癌和肝癌提供筛查，或为收入高于平均水平的人提供少量共付额的筛查。虽然甲状腺癌筛查不包括在该计划中，但经常提供超声检查作为30至50美元的廉价附加服务。此后，韩国的甲状腺癌发病率急剧上升，2011年达到近70例/十万人，是提供筛查服务前1993年的15倍，同时数据显示韩国国内16个行政区的甲状腺癌发病率与筛查普及率有强相关性。然而，韩国接受甲状腺切除手术的患者的数量大幅上升（在样本中心，接受直径小于1厘米肿瘤手术的患者比例从1995年的14%增加到2005年的56%），甲状腺癌死亡率20年却来没有明显变化。显然，韩国的甲状腺癌的早期筛查卫生经济学意义较低，造成过度诊断。
从过往对各癌种的卫生经济学评价发表文章看，2010-2015年间，中国结直肠癌、肺癌和胃癌是发表在PubMed上文章数量最高的三个癌种，2016-2020年间则为肺癌、结直肠癌和乳腺癌，2020年发表文章数量的前三名是结直肠癌、肺癌和肝癌，一定程度上代表了学术界对各癌种早筛卫生经济学前景的判断。而根据发表在中华预防医学杂志的文献《中国人群优先筛查癌种分析：基于卫生经济学证据的系统评价》统计，2009年1月1日至2018年12月31日在Pubmed等数据库中收录的结直肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、食管癌和胃癌等6种常见癌症的筛查经济性分析表明，按目前筛查方法，以每挽救一个生命年的成本计算，食管癌（-0.015）、结直肠癌（0.297）和胃癌（0.356）筛查最具经济性，而以每获得一个质量调整生命年计算，胃癌（0.495）、食管癌（0.960）和乳腺癌（2.056）最具经济性。
除产品性能与筛查的经济性外，我们认为还应考虑患者依从性，上述三个指标共同构成一款早筛产品的成功因素。若不具备高检测性能，则早筛产品不具备临床价值，难以获证并大规模商业化；若不具备筛查经济性则产品很难取得医保覆盖，大规模筛查可能造成过度诊疗；若不具备患者依从性则产品推广困难，且难以在消费端发力。
1.3. 政策支持，癌症生存率提高是硬要求，筛查行业前景明朗
政策方面，为提高中国居民癌症生存率，肿瘤筛查行业的发展一直是政策鼓励的对象。根据国家“健康中国行动”癌症防治实施方案，到2022年和2030年，中国总体癌症5年生存率应分别不低于43.3%和46.6%（根据国家癌症中心数据，2015年我国癌症整体5年生存率40.5%）；癌症防治核心知识知晓率分别不低于70%和80%；高发地区重点癌种早诊率需达到55%及以上并持续提高，且基本实现癌症高危人群定期参加防癌体检。与此同时，各地方政府组织的癌症筛查活动也在加紧进行。如针对宫颈癌和乳腺癌的两癌筛查活动在北京、苏州等地卫生部门组织下持续推进，居民可免费报名或通过医保卡结算相关费用。肿瘤早筛行业在政策支持下前景明朗，尤其在部分地区高危人群中进行癌症筛查刻不容缓。
2.1. 单癌：关注高筛查潜力癌种
从临床医生和病人角度看，满足筛查条件的癌症应当符合三个条件：对该癌症的筛查有明确的临床指导意义、筛查方法简便依从性高、后续有相应的介入手段。而如果从企业角度看，该癌症的筛查产品应当具有一定数量的适用患者人群，即该癌症发病率较高且高风险人群庞大。我们认为满足上述条件的癌种至少包含结直肠癌、肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和宫颈癌，上述单癌筛查市场至2030年均具有百亿以上规模的潜力。
2.1.1. 结直肠癌：当前唯一早筛IVD证获批癌种，商业化进程领先
结直肠癌是中国发病数排名前三的癌种。根据诺辉健康招股书，其发病例数由2015年的38.8万例增加至2019年的44万例，同时城市地区发病率为37.16例/十万人，是农村地区的1.5倍。据Frost & Sullivan估计，2030年中国结直肠癌发病人数将上升至59.9万例。同时，结直肠癌是中国第五大癌症死因，2019年死亡例数达21.2万。
尽管结直肠癌具有较高死亡率，但由于进展速度缓慢，且具有明确的癌前病变阶段，为有效的筛查和干预提供了宝贵的窗口期。当前，结直肠癌的筛查手段主要包括肠镜、粪便隐血检测（FOBT/FIT）及联合基因检测的FIT-DNA法。其中FIT-DNA法筛查结直肠癌由诺辉健康于2020年11月拿下国内“癌症筛查IVD第一证”，也是目前国内唯一获证的早筛IVD产品。FIT-DNA法较粪便隐血检测性能更佳，同时无需肠道准备，可居家检测，患者依从性大大提高。但相较肠镜与粪便隐血检测，FIT-DNA法价格较高（诺辉健康的常卫清终端价约2000元，而肠镜200元左右，无痛肠镜1000元左右，便隐血检测价格低于百元）。
中国抗癌协会建议年龄介于40-70岁的人群接受定期结直肠癌筛查，根据Frost & Sullivan，处于这一年龄阶段的人口数量由2015年的5.92亿人增加至2019年的6.33亿人，而随着人口老龄化的进行，预计2030年适用于结直肠癌筛查的人口将攀升至7.58亿人。同时，中国抗癌协会定义结直肠癌高危人群为有以下至少两项相关症状的人群：（1）具有FOBT阳性结果史；（2）有家族性结直肠癌史；（3）慢性腹泻、便秘、黏性粪便、慢性阑尾炎/胆囊疾病、慢性心理应激等疾病史。中国结直肠癌高危人群由2015年的1.08亿人增加至2019年的1.20亿人，同时根据Frost & Sullivan预计这一数字2030年将攀升至1.62亿人。
渗透率方面，由于认知不足、部分地区缺少麻醉师导致无痛肠镜检查的能力不足以及普通肠镜的低依从性，中国结直肠癌筛查（包含肠镜、FIT、FOBT以及FIT-DNA法）的渗透率较低，由2015年的13.5%增长至2019年的16.4%，远低于美国2019年的60.1%。随着公众癌症筛查意识的提高以及常卫清等早筛产品的上市逐步提升结直肠癌筛查的依从性，Frost & Sullivan预计结直肠筛查的渗透率将于2030年提升至39.8%。
根据Frost & Sullivan预测，筛查人口增长与渗透率提升的背景下，结直肠癌筛查市场规模（以出厂口径计算）2030年有望达到198亿元。我们假设FIT-DNA等分子诊断产品在筛查人口中的渗透率提升，并假设其出厂价逐年降低，但由于分子诊断产品的高技术含量及相应市场推广政策，出厂价在2030年仍有望维持在600元的高水平。同时假设应用分子诊断方法筛查的人口数量增长率，则分子诊断法结直肠癌早筛市场2030年的市场规模有望达到115亿元，占全部结直肠癌筛查市场规模的57.9%，商业化推进快速发展。
2.1.2. 肝癌：进展相对迅速，液体活检大有可为
肝癌是中国发病数排名前五、死亡率排名第二的癌症（仅次于肺癌）。根据IARC数据，2020年中国肝癌发病数共41.0万例，死亡39.1万例。肝癌早期没有明显症状，发现时往往已是晚期，根据Frost & Sullivan，早期肝癌患者五年生存率可达45%，而晚期肝癌患者五年生存率仅为8.7%。因此肝癌早筛具有较高临床意义，潜在市场空间较大。根据卫健委《原发性肝癌诊疗规范（2019版）》，肝癌主要包含原发性肝癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和HCC-ICC混合型三种病理学类型，三者在发病机制、生物学行为、组织形态、治疗方法和预后等方面差异较大。由于其中HCC占全部肝癌患者的85%-90%，因此我们所讨论“肝癌”主要指HCC。
根据诊疗规范，我国肝癌高危人群包括具有乙肝病毒（HBV）和/或丙肝病毒（HCV）感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、长期食用被黄曲霉毒素污染的食物、各种其他原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史的人群，尤其是年龄大于40 岁的男性风险更大。该规范建议借助肝脏超声和血清甲胎蛋白（AFP）进行肝癌早期筛查，建议高危人群至少每隔 6 个月进行1次检查。
肝脏是人体内重要的具有代谢功能的器官，血液供应非常丰富，因此肝癌ctDNA在血液中含量相对较高，液体活检在肝癌中应用前景广阔。根据2016年Cell & Bioscience杂志发表的综述文献《Circulating tumor DNA in hepatocellular carcinoma: trends and challenges》，基于ctDNA以RASSF1A、GSTP1、p15启动子等基因甲基化、D8S258和D8S246基因微卫星改变、以及Ser-249 p53基因突变等为标志物的液体活检方法在肝癌诊疗全程中具有较高临床价值，逐渐为临床医生接受。且检测ctDNA在早期肝癌中能够先于影像学发现病变，在早筛领域发展潜力较大。
肝癌早筛市场规模的测算我们借鉴泛生子招股书，据Frost & Sullivan估计中国肝癌市场潜在终端市场空间2023年将高达72亿美元。这一估计的核心假设包括：1）根据CSCO诊疗指南定义的肝癌高风险人群2023年预计将有1.196亿人；（2）假设肝癌筛查产品的检测价格维持200美元/测试；（3）假设收入超2万美元/年的家庭占全部高风险人群家庭的比为30%，以这一比率为渗透率计算出的肝癌筛查市场空间额将有71.76亿美元。由于肝癌进展较快，卫健委《原发性肝癌诊疗规范（2019版）》，建议高危人群至少每6个月进行一次筛查，因此筛查肝癌频率相对其他癌种更高。参考Frost & Sullivan的市场空间测算，考虑真实渗透率、企业出厂价以及肝癌筛查适用人口的增长（假设2030年较2023年增长10%），我们假设肝癌筛查市场至2030年的远期渗透率为40%，同时假设200美元检测费用下企业出厂价为终端价的50%，则中国肝癌筛查市场规模（以出厂价计）2030年有望达到15.79亿美元，对应102.6亿元人民币。
2.1.3. 胃癌：幽门螺旋杆菌检测是当前重要筛查手段
胃癌是中国发病数及死亡率排名前三的癌症，据Frost & Sullivan，2019年中国胃癌发病例数及死亡数分别为45.58万例与32.78万例。胃癌的早期发现同样能有效提升患者生存率。根据Globocan及美国癌症协会，癌前病变阶段胃癌患者的5年生存率为100%，而原位阶段、局部阶段和远端转移阶段的患者5年生存率则分别为78.5%、29%和4.8%。
目前胃癌的筛查的主要手段为血清学检查、幽门螺旋杆菌（HP）检测以及胃镜。其中血清学检查主要包括CEA、CA19-9、CA72-4等肿瘤标志物，在进展期胃癌中的灵敏度仅为20%-30%，在早期胃癌中则低于10%，临床应用价值有限。胃镜及其活检是胃癌诊断的金标准，但依赖检验设备和内镜医师资源，且检查过程痛苦，患者接受度低，对早期胃癌的检出率同样不高。因此即使在发达国家如日本，也尚未实现用内镜进行大规模胃癌筛查。幽门螺旋杆菌（Hp）则已于1994年被WHO的国际癌症研究机构IARC列为人类胃癌I类致癌原，Hp感染是肠型胃癌（在中国发病率高于弥漫性胃癌，是主要的胃癌类型）的必要不充分条件，在遗传因素和环境因素的共同作用下导致胃癌的发生。因此Hp感染的检测成为胃癌筛查流程中必要的筛查方法之一。
幽门螺旋杆菌的检测方法主要包括血清测试、C13/C14呼气法和粪便抗原测试，其中C13/C14法是检测幽门螺旋杆菌的金标准，而粪便抗原测试如果使用POCT的胶体金法，可居家检测且可较快出结果。
中国抗癌协会发布的《中国早期胃癌筛查流程专家共识意见（草案）2017版》建议40岁以上人群定期接受胃癌筛查，2019年上述人群达到6.9亿人，同时根据Frost & Sullivan预测2030年适用胃癌筛查人群将进一步增加至8.1亿人。在渗透率方面，居民对幽门螺旋杆菌检查的认识不断提高。根据Frost & Sullivan，中国胃癌高危人群筛查渗透率由2015年的14.5%提升至2019年的21.6%，且预计2030年渗透率将进一步提升至56.5%。由此，根据Frost & Sullivan，以胃癌筛查IVD产品出厂价口径测算，我国胃癌早筛市场2019年市场规模约为21亿元，至2030年可增长至157亿元，CAGR达20.3%。
2.1.4. 肺癌：临床需求极高，未来筛查前景广阔
肺癌是我国死亡率最高的癌种。根据IARC数据，2020年中国肺癌新增病例81.6万人、死亡人数71.5万人，死亡数几乎是第二名肝癌（39.1万人）的两倍。肺癌的高死亡率除了源于其高发病率外，还在于肺癌易转移，且早期没有特异性症状。早期肺癌的5年生存率在70%以上，而对于晚期肺癌五年生存率低于10%，早期肺癌可以通过多学科综合治疗实现较好预后，甚至达到治愈目的，因此对高危人群的肺癌筛查研究一直在进行。
根据2020年CSCO《非小细胞肺癌诊疗指南》，肺癌高危人群指55-74岁，吸烟≥30包/年，仍在吸烟或戒烟＜15年（I类证据）；及年龄≥50岁，吸烟≥20包/年，并且至少具备下列危险因素之一：氡气暴露史、职业暴露史、恶性肿瘤病史、一级亲属肺癌家族史、慢性阻塞性肺气肿或肺纤维化病史。指南推荐对高危人群进行低剂量螺旋CT（LDCT）筛查，不建议通过胸部X片进行筛查，利用胸部增强CT和PET/CT进行肺癌诊断。
根据泛生子招股书，据Frost & Sullivan估计，2023年我国由CSCO定义的肺癌高风险人群将达到9580万人，对应潜在肺癌潜在筛查市场空间57亿美元。考虑到低剂量螺旋CT患者依从性较好，短期内液体活检与分子诊断方法更有可能作为辅助诊断参与肺癌筛查。但由于肺癌筛查较高的临床需求，我们认为肺癌筛查市场未来将受益技术进步，逐步扩大规模。
2.1.5. 乳腺癌：患病率高，筛查市场空间较大
乳腺癌是全球发病率最高的癌种，根据IARC数据，2020年全球乳腺癌新增人数达226万人，取代肺癌（220万）成为全球第一大癌症。中国2020年乳腺癌发病人数为41.6万人，死亡达11.7万人，是发病率前三和死亡病例前十的癌种。
乳腺癌的筛查包括双侧乳腺X线摄片（钼靶）、超声、乳腺磁共振、空心针穿刺等。由于乳腺癌的高发性，且根据CSCO 乳腺癌诊疗指南及药智咨询，20-80岁不同年龄段的女性均推荐进行不同方法的乳腺癌筛查。我们参考第六次人口普查的女性年龄结构数据，和各筛查方法的对应检测价格（参考重庆仁爱医院收费），假设各年龄段女性筛查人数、渗透率、价格，综合计算得到2030年中国乳腺癌早筛潜在终端市场空间达514.96亿元。考虑出厂价与终端价折扣，我们估计中国乳腺癌筛查出厂端市场规模远期（2030年）可达250亿元左右。
绝大部分宫颈癌的患病由HPV感染引起，病因较为明确，因此HPV检测可视为宫颈癌筛查的最有效手段。HPV是一组包括100多种类型的病毒，其中14种为高风险类别并可导致宫颈癌。根据国家疾病预防中心发布的《宫颈癌诊疗规范》，目前中国市场有超80项HPV测试，包括宫颈基液细胞学测试、宫颈刮片、分子标记测试等，其中宫颈基液细胞学测试和宫颈刮片是HPV检测的金标准，但由于侵入性和出于隐私的考虑，依从性有待提高。我们认为，以液体活检和分子诊断方法检测HPV病毒可保护用户隐私，提供更好的用户体验，是未来HPV检测的趋势。
2.2. 泛癌：NGS测序大展身手，未来可及性有望提升
相较于单癌，泛癌早筛需要对多靶点进行测序，以发现基因突变或甲基化位点，此时NGS法较PCR有较大优势。主要原因为NGS具有通量高且能对未知序列和突变进行测序的优点。
根据燃石医学招股书，泛癌筛查针对年龄为50-75岁高危人群，2030年中国上述人群预计将有5.22亿人，假设筛查检测成本1400美元，且有能力负担这一检测成本的人群（年收入7万美元以上的家庭所占人口比）占比为3.9%，则2030年中国潜在泛癌筛查市场规模为289亿美元。
我们认为，如果考虑测序成本的持续降低，则泛癌筛查渗透率有望进一步提高。从历史数据看自2003年4月人类基因组计划宣布完成以来，基因测序成本以超摩尔定律的速度飞速降低，尤其在2005年NGS技术引入后，测序成本呈加速下降趋势。根据NHGRI数据，基因组与每Mb基因测序成本分别由2001年9月的9526万美元和5292美元降低至2011年的10月的7743美元和0.09美元，再降低至2020年8月的689美元和0.008美元。目前泛癌早筛的产品成本仍有一大部分在测序，未来若测序成本持续下降，则基于NGS法大Panel基因检测的技术有望得到更广泛应用，同时早筛可及性将大幅提高。由于肿瘤发生机制的复杂性和肿瘤异质性，其调控往往不是单一基因或少数几个基因决定的，我们认为大Panel基因检测为全面高性能的早期泛癌种检测提供更多可能，将促进泛癌早筛市场的发展。
3. 技术 临床投入 商业化路径构建早筛企业护城河
肿瘤早筛是高壁垒行业，尤其对基于液体活检技术的肿瘤早筛产品，在技术平台、临床试验投入、商业化路径上均存在挑战。然而液体活检技术受益持续技术进步、相对的无创性及丰富的可检测标志物成为当下最具潜力的早筛技术路径，使得机遇并存。
3.1. 液体活检兴起，技术发展不断突破
液体活检指通过对血液样品等非固体生物组织的采集，检测生物标志物，进而对全身进行肿瘤分析。目前液体活检针对的生物标志物可以分为三类：1.血液中完整的细胞，即循环肿瘤细胞（CTC）；2.收集由肿瘤细胞释放的外泌体（EV）；3.分析游离的肿瘤DNA或RNA，如循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环无细胞RNA（cfRNA）、miRNA等。单从组成与可提取信息的丰富程度看，由组织到细胞再到DNA、RNA，包含的物质与信息越来越少，但根据Nature Genetics所发表文献综述，所有液体活检方法均有应用于肿瘤早筛的潜力，其中ctDNA和外泌体学术研究相对更多。目前FDA批准的液体活检产品包括强生的CTC检测系统CellSearch、用于结直肠癌血液ctDNA Septin9基因甲基化检测产品Epi proColon等，而外泌体检测技术发展更晚，2019年6月Bio-Techne宣布其针对前列腺癌的ExoDx获FDA突破性医疗器械认定，为外泌体检测领域的首次突破。我们认为相较于组织活检和影像学方法，液体活检相对无创、实时,克服了组织检测异质性的问题，同时弥补了部分患者无法手术或穿刺又或因肿瘤位置取样困难，难以进行病理诊断的缺点，一次可检查多种肿瘤的发生，更适合大规模筛查。
从肿瘤发生与转移机制看，肿瘤细胞通过被动分泌（坏死或凋亡）与主动分泌释放外泌体及ctDNA、cfRNA等进入血液，可在超早期探测到肿瘤信号。而CTC细胞的形成主要在肿瘤转移时，肿瘤上皮细胞通过EMT效应转化为具有间质表型的细胞，粘附能力减弱，失去与基底膜的连接并从原发灶肿瘤上脱落从而进入到血液系统。因此CTC在早期肿瘤中含量较低，即使在肿瘤转移患者中每百毫升全血中也仅有1-10个CTCs，富集难度较大。同时由于ctDNA甲基化能够追溯肿瘤组织来源等临床价值，我们认为以ctDNA为代表的液体活检技术在肿瘤早筛领域有较大发展潜力。根据CB Insights数据，在液体活检的所有细分应用领域中，肿瘤早筛是增速最快的，预计2023年市场规模达到3.44亿美元，复合增速71.8%。
根据头豹研究院数据，截止2018年底中国已有157家企业布局液体活检领域，其中70%的企业在ctDNA领域布局，25%布局CTC领域，而其他细分领域企业较少。从新增企业数量看，2015年后液体活检领域新增企业数量逐渐减少，行业创业潮逐渐褪去，竞争格局与行业资源向着拥有技术与资金实力的企业倾斜。
产业链方面，液体活检上游是测序仪器与IVD试剂，其中ctDNA检测上游PCR仪器多为开放平台，NGS测序仪则为illumina、赛默飞、罗氏等少数几家外资垄断，国产代表性基因测序公司包括华大基因、达安基因等；中游是以鹍远基因、燃石医学等为代表的检测服务和生信服务供应商，行业标准尚未统一；下游则是医院、体检机构、C端客户，大部分市场仍缺乏有效的市场教育。从当前行业发展阶段看，以液体活检进行肿瘤早筛正处于由起步迈向大规模商业化应用的前夕，在这一过程中行业高壁垒和企业护城河的构建是决定未来市场竞争格局的关键。
3.1.1. ctDNA基因突变检测：信号放大是痛点，已知突变检测PCR足以胜任
为了追踪肿瘤，需要区别ctDNA与正常cfDNA的区别，目前主要通过基因突变、甲基化修饰状态、拷贝数异常，以及核小体站位等作为区分依据。基因突变是造成癌症的根本原因之一，因此也是最先遭到检测分析锁定的对象。根据Nature Communications文献数据，非小细胞肺癌中EGFR（44.2%）突变，小细胞肺癌的RB1（63.4%）突变，结直肠癌中的APC（44.4％），KRAS（33.8％）和PIK3CA（11.2％）突变均显示了利用ctDNA突变进行肿瘤筛查的潜力，ctDNA突变也被证明与组织活检检测到的驱动基因频率有强相关关系。
然而以ctDNA突变检测进行肿瘤早筛的主要难度在于灵敏度难以提高。首先血液中ctDNA的丰度较低，10ml全血平均包含4ml血浆，6000GE。根据Nature Genetics数据，以VAF（变异等位基因频率）识别肿瘤信号检测检测灵敏度极限为0.01%（即能够检测12000个拷贝中的一个DNA片段）。而血液中ctDNA的含量与肿瘤大小有关，尽管可以通过近处取样（如采集粪便检测结直肠癌脱落标志物）增加ctDNA浓度，但无技术突破或有效测序降噪手段的情况下，ctDNA特有标记将淹没在噪声中，一般情况下（采集血液）对直径12.5mm（重量1g）以下的肿瘤难以识别。同时由于ctDNA高度碎片化，半衰期短，且ctDNA含量在不同人间差异很大，因此需极好的富集及测序深度才能有效捕捉基因突变相关的早期癌症信号。
此外，利用ctDNA突变进行肿瘤早筛的技术挑战还包括克隆性造血与早期癌症的定位。根据Nature Communications文献对12377名患者的14972份外周血样本cfDNA检测结果，14%的样本检测出克隆性造血（CH）变异，涉及15个突变基因（最常见的是DNMT3A、TP53和TET2），而黑色素瘤、膀胱癌、子宫癌和前列腺癌发生CH变异的频率大于20%。同时CH变异频率随年龄增加而升高，为ctDNA突变的识别造成障碍。
测序方面，对ctDNA的测序技术主要包括PCR与NGS法，BEAMing法、ARMS-PCR与Tam-Seq等则是在PCR与NGS技术的基础上进行改进。当前对单癌种的检测往往只需要测定部分靶点的已知基因突变，此时PCR由于检测时间短、成本低、灵敏度高等优点足以胜任。NGS法的优势主要在于高通量，可对未知序列进行测序，但成本相对较高，在未来识别未知基因突变上或更具优势。
传统的DNA甲基化测序其一是通过甲基化DNA结合蛋白（MBD）或甲基化抗体（MeDIP）进行捕获测序以获得全基因组内100-1000bp分辨率的甲基化信号，然而无法获得单碱基分辨率信号；其二简化基因组甲基化测序（RRBS）利用限制性内切酶富集CpG区域可获得部分基因组单碱基分辨率信号；全基因组甲基化测序（WGBS）则利用亚硫酸氢盐（BS）将非甲基化的C转为U，之后通过简单地测序即可获得甲基化修饰信号。尽管WGBS兼顾了全基因组测序和获取单碱基信号的优点，但BS转化属于极端环境，对DNA损伤极高，易出现单双链混合、缺刻、缺口损伤等现象，可造成约90%的DNA模板丢失，因此其建库起始量很高，且有效数据量低（为获得30X的测序深度需高达230Gb左右的测序数据量，冗余率过半）。尽管后续通过一系列引物设计、建库优化等方法可对WGBS测序进行优化，但应用于临床仍有较大缺陷。
考虑ctDNA甲基化标志物的验证技术手段，目前一方面甲基化检测在靶向捕获技术进步的推动下在靶向测序平台（PCR与杂交捕获）已实现较好的商业化，另一方面针对甲基化的BS-free测序技术正逐步实现突破。我们认为甲基化检测的靶标选择、测序技术等仍是癌症早筛企业的壁垒之一，未来技术突破有望提升测序准确度，更精准识别甲基化信号。
从当前已商业化基于DNA甲基化生物标志物的产品看，部分甲基化靶点如SEPT9、MGMT等已成为明星靶点。如FDA批准Epigenomics公司的结直肠癌早筛产品Epi proColon后，国内NMPA随后批准了博尔诚（引进Epigenomics专利）、为真生物、透景生命的SEPT9甲基化检测试剂盒，但均为辅助诊断用途。韩国Genomictree公司适用于结直肠癌，检测SDC2甲基化的产品EarlyTect于2014年获KFDA批准后，国内康立明生物、艾德生物的SDC2甲基化检测也随后获NMPA批准（同样为辅助诊断用途）。由此可见，当前海外已获批靶点的甲基化检测产品国内较易获证并推动商业化，但单靶点的甲基化检测产品较难获批早筛用途，而仅作为金标准检查的辅助诊断手段。
3.1.3. 多组学 机器学习：大Panel、大数据，未来早筛的发展趋势
由于癌症发病机制的复杂性和肿瘤的异质性等特点，单一基因或指标很难检测到早期肿瘤的发生。多组学研究即探究生物系统中多种物质之间相互作用的方法，包括基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等在肿瘤早筛领域具有较大发展潜力。随着高通量测序技术的发展，组学研究不断深入，能够同时分析的肿瘤信号分子越来越全面，有望提升筛查的灵敏度与特异性。
尽管基于血液的液体活检可以囊括更多信息，但其同样包含了众多肿瘤无关的生物信息（噪声）由炎症或其他疾病产生。通过降噪处理提高信噪比成为多组学方法的主要挑战，需要生物信息学、统计学、信息科学等多学科技术的交叉对数据进行解读。当前已有众多肿瘤早筛在研产品应用了多组学和机器学习的方法，如Grail利用NGS测序 AI的方法，对大panel的基因甲基化信息进行解读。未来，更多生物信息学方法有望在肿瘤筛查领域大放异彩。
3.2. 大规模前瞻性试验是获取早筛IVD产品注册证的必要途径
肿瘤早筛产品的开发基本要经历四个阶段，即实验技术的构建、回顾建模、前瞻验证和产业落地。其中前瞻验证涉及早筛产品阶段性的临床实施，多中心、大规模的前瞻性临床研究是十分必要的。在这一过程中每一阶段所涉及的人群队列、资源投入往往也在逐级增加。一般而言，早筛产品的前瞻性验证临床试验成本较高，为获得统计学意义入组人数在需在千人到万人，花费3-5年以上时间，期间多次随访，需要总计数亿人民币以上的资金投入。因此，大规模前瞻性临床试验也是早筛产品开发的主要壁垒之一。
我们认为，大规模前瞻性试验在早筛产品开发及注册证获取中是极其关键的。首先，从循证医学的角度出发，前瞻性研究的证据力度强于回顾性研究。根据医学顶刊Circulation杂志上发表文献《Evaluating the Evidence, Is There a Hierarchy》，临床试验证据力度最高的是RCT（随机对照试验），其次即为前瞻性队列研究。前瞻性队列研究试验设计针对特定研究领域，发生在临床招募前，因此可跟踪患者详细的基线信息。而回顾性研究针对已经存在的队列信息，不能保证获取数据的准确度，后续跟踪也较为困难。
在数据结果上，回顾性与前瞻性的验证数据也不具可比性。回顾性研究的验证过程是基于已有资料和患者数据，因此不可避免地会在建模过程中造成过拟合问题，使得产品性能较前瞻性研究“虚高”。以Thrive公司的CancerSEEK为例，2018年Science杂志刊登了约翰霍普金斯大学等机构研究人员的CancerSEEK研究，对8种常见癌症（卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、食管癌、结直肠癌、肺癌与乳腺癌）进行检测，以循环蛋白水平和cfDNA突变作为标志物，对1005例非转移性癌症患者的临床数据显示，分类器的灵敏度范围在69%-98%之间，特异性达99%。此后，CancerSEEK对10006名无癌症史女性的前瞻性验证研究（DETECT-A）结果发表在2020年的Science杂志上，然而最终血检的灵敏度仅有30.2%，特异性为95.3%，检出的26例患者中17例处于未转移状态（结合PET-CT后检测性能可大幅提升）。
参考海外发达国家市场，以目前FDA批准的早筛产品为例，只有两款结直肠癌早筛产品即精密科学的Cologuard与Epigenomics的Epi proColon，均经过大规模前瞻性试验的验证。同时Cologuard与Epigenomics在产品上市后仍在进行前瞻性的真实世界验证研究，Cologuard的Voyage真实世界研究更是预计纳入15万受试者，将验证人群扩大到18岁以上青壮年。国内唯一获批早筛IVD证的则是诺辉健康的常卫清，同样经过Clear-C大规模前瞻性临床试验的验证。
然而如前所述，大规模前瞻性临床试验是IVD保证的必须项，同时其复杂的申报注册流程使得早筛产品从研发至获证至少需要3-5年（诺辉健康由于首家申报，常卫清纳入NMPA绿色审批通道），还存在最终审批不通过的风险，成本大、耗时长。LDT模式则可以尽快实现产品的商业化，尤其对于此前拥有一定医院资源的分子诊断公司，LDT模式可以很快复制此前产品的推广经验实现放量。我们认为在当前癌症早筛产品商业化刚启动，监管部门审批经验较少且较为谨慎的情况下，LDT模式更适合早筛企业的初期产品布局，短期大部分早筛产品仍会以LDT模式推广；但长期看，IVD获证是早筛企业做大拳头产品规模的唯一途径，早期拿证产品有望依靠医学推广将其他竞品挤出院内市场，高壁垒下获得优良的竞争格局与较高市占率。
从终端看，早筛产品客户包括医疗机构、体检中心或直接向C端消费者提供。对于IVD产品模式，其主要进入院内通道由临床医生推广，需要进入检验科采购清单。由于肿瘤诊疗复杂性和患者心理因素，临床推广可获得医生背书，较易为高风险且具有一定支付能力的患者群体接受。然而由于院内患者多有症状，且医生不愿承担误诊风险，此时无论早筛结果为阴或阳，很难绕开金标准的终检（肠镜、病理检验等），早筛产品较辅助诊断产品的优势主要体现在其合规性。而院外市场，早筛产品可由医生直接开单或通过体检中心推广，且如果方便自取样可以走药房、商保、2C渠道。这部分客户群体的患癌风险较院内市场更低，因此需要早筛产品通过品牌优势的建立加强客户支付意愿以及后续复检的粘性。从诺辉健康的渠道销售收入构成看（包含噗噗管和其他产品，但常卫清占比超50%，具有早筛产品代表性），体检中心单一大客户的销售额不断增加，但在收入构成中有逐年下降的趋势，由2018年的60.7%下降至2020年前三季度的23%，显示出早筛产品在商业化推进过程中渠道与商业模式多元化的特征。
总的来说，当前国内的肿瘤早筛商业化路径仍在探索阶段，尚未有企业趟出一条足够成熟的产品落地道路。然而受益政策鼓励、监管政策逐步规范、以及居民消费水平和健康意识的逐步提高等因素，早筛产品的商业化前景逐步明朗。尤其是LDT监管的逐渐放开，有助于更多创新早筛产品获取销售收入并应用于真实世界获取数据反馈进而完成产品迭代优化，充分地鼓励了肿瘤早筛产品创新。2021年3月，最新版《医疗器械监督管理条例》发布，其中第53条提到“对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，符合条件的医疗机构根据本单位的临床需求，可以自行研制，在执业医师指导下，在本单位内使用。”这意味着对机构自行研制并应用于临床的无证检测试剂放宽监管，监管思路逐步向欧美、日本看齐。我们认为未来相关政策将鼓励早筛产品创新检验方法和技术的应用及发展，并放大其在ICL等终端的市场空间，早筛产品的商业化前景值得期待。
4. 早筛行业竞争格局的判断与产品落地节奏
跳出癌症早筛放眼整个分子诊断行业，当前较为成功的基因测序应用领域当属NIPT（无创产前基因检测）与肿瘤伴随诊断。根据国家卫计委数据，2019年中国新生儿出生数量为1465万人，NIPT当前渗透率约为30%-40%，且参考各省市物价局NIPT收费数据（1200-2200）及出厂价折扣，则我们估计当前中国NIPT市场规模在50亿元左右。而根据Visiongain数据，2019年我国伴随诊断市场规模约为3.95亿美元（约26亿元人民币）。肿瘤早筛面向无症状人群，潜在市场空间较NIPT与伴随诊断有数十倍的增加，那么长期看肿瘤早筛行业的竞争格局如何？我们认为肿瘤早筛行业具有强者恒强的逻辑，类似NIPT领域的寡头垄断格局（华大 贝瑞）或伴随诊断领域的PCR（艾德）与NGS（燃石）细分领域龙头鼎立的格局有望再次出现在早筛行业。从当前各企业的研发及商业化进度看，单癌早筛商业化已逐步开启，泛癌早筛则仍有待验证。
4.1. 肿瘤早筛具有强者恒强逻辑，企业发展与产品上市窗口期非常重要
相较其他分子诊断领域，我们认为肿瘤早筛行业更加具有强者恒强的逻辑，行业率先出现的龙头将获得显著的长期竞争优势，主要原因包括：
1）肿瘤早筛行业为差异化竞争，存在较高壁垒。早筛行业不同企业的产品定位、技术路径、商业化方式均不相同。而对于想通过复制竞争对手技术路径申报类似产品的企业，除非其有足够的资金、人员、医疗资源方面的支持完成大规模前瞻性临床试验，且试验结果做到非劣以得到监管部门认可，否则很难再通过IVD证的申报。以美国肠癌早筛市场为例，精密科学的Cologuard于2014年上市，获得了较为优异的前瞻性临床试验数据。此后7年，尽管其标志物和检测靶点并无专利保护，但并未有类似FIT-DNA产品上市与Cologuard竞争，高筑的行业壁垒为潜在进入者设置了一定障碍。
2）以临床撬动C端的早筛产品其品牌价值是企业核心竞争力之一。从临床端医生的角度看，早筛产品的测序与报告出具虽由企业或医院检验实验室完成，但遗传信息仍需医生解读，此时若产品是差异化的，则医生在不同产品间选择存在一定转换成本，性能优异的早筛产品更易形成医生开单的惯性。而从患者角度看，受医生推荐影响，且按期筛查习惯形成后，也更易信任具有品牌优势的早筛产品和企业。
3）先发企业在产品研发与资金方面具备优势。在行业起步期，产品的上市窗口期异常关键，越早上市的产品越能更好的在真实世界验证性能从而不断迭代改进。同时早筛企业需要对多癌种甚至多技术路径广泛布局，资金支持必不可少。由于多数早筛企业仍处于产品研发阶段，同一技术路径下（如ctDNA甲基化）未有技术突破或成功同类产品上市的情况下后发企业的融资愈发困难。
4）早筛产品大规模铺开后，行业龙头形成成本规模优势。筛查的特性决定未来肿瘤早筛产品必须大规模推广，而实验室的场地、设备等属于企业固定成本，行业龙头在做大规模后有望摊薄相关成本费用，获得竞争优势。
4.2. 单癌商业化开启，泛癌仍有待验证
全球进行癌症早筛研究的企业众多，但真正实现商业化并获证的企业数量有限，多为单癌筛查。FDA批准的仅有两款结直肠癌筛查产品精密科学的Cologuard与Epigenomics的Epi proColon，精密科学的肝癌筛查产品、Laboratory for Advanced Medicine的肝癌筛查产品 IvyGene Dx Liver Cancer Test、Grail的泛癌筛查产品Galleri已获得FDA的突破性医疗器械认定，是未来可能获得早筛IVD证的“候选产品”。CE认证由于主要针对产品安全而对产品质量不做认证，相较FDA的早筛认证更为宽松，获批产品包括结直肠癌、肝癌、肺癌、宫颈癌、口腔癌等。国内目前获批早筛IVD证的企业仅诺辉健康的结直肠癌筛查产品常卫清一款。
从临床研究看，众多早筛公司研发管线中的产品正处于大规模商业化前夕。未来5年将是肿瘤早筛产品集中落地的时间。这其中虽然很多产品并未经过大规模前瞻性临床试验验证，但仍可以通过LDT模式进行推广。事实上，以LDT模式推广的肿瘤筛查产品数量众多，国内仅结直肠癌筛查一个领域就有包括康立明生物的长安心（已获NMPA辅助诊断证）、博尔诚（中国）的思博定（代理Epi proColon）、艾德生物的畅青松、（已获NMPA辅助诊断证）、锐翌生物的常易舒、艾米森的艾长康、鹍远基因的常乐思等产品，竞争较为激烈。
5. 借鉴海外双子星Exact Sciences与Grail，早筛发展路径探讨
放眼全球，当前单癌与泛癌早筛的成功代表企业当属Exact Sciences与Grail，前者截至2021年4月市值超200亿美元，推出了全球销量最大的结直肠癌筛查产品Cologuard；后者则以研发驱动，在泛癌筛查研究领域一马当先，于2020年9月被illumina以80亿美元收购。我们认为早筛公司的投资价值应当关注其技术平台的搭建及创新技术突破、临床试验进展与阶段性成果、以及早筛产品商业化的里程碑事件。
5.1. Exact Sciences: 商业化策略成功，助力核心单癌产品放量
精密科学成立于1995年，是一家美国分子诊断公司，2001年成功登陆纳斯达克（NASDAQ：EXAS）。公司自2003年开始研发并推广其基于sDNA的早期肠癌筛查技术PreGen-Plus，该产品最终未获得FDA批准上市。2008年，公司开始研发新一代结直肠癌早筛产品Cologuard，较PreGen-Plus在DNA提取、稳定性、产品性能方面大幅提高，并于2014年获FDA批准上市，随后相继进入多方医疗组织的癌症筛查指南，实现快速放量。2020年，公司实现营业收入14.9亿美元，其中癌症筛查产品8.15亿美元，占比55%。截至2021年4月9日，公司总市值已达212亿美元，较最初上市翻了200倍。同时2020年10月公司宣布以合计21.5亿美元的现金及股票为对价收购另一早筛巨头Thrive，有效提升了公司在泛癌筛查领域的竞争力。
具体看精密科学的核心产品Cologuard，其利用多靶点的方式针对三个独立类别的生物标志物提供结直肠癌前病变的附加相关性：
第一类生物标志物涉及以异常基因启动子区域甲基化为特征的表观遗传DNA改变，甲基化靶点包括N-Myc下游调控基因4（NDRG4）和骨形态发生蛋白3（BMP3），上述两个靶点已被证明在结直肠癌中高甲基化，通过亚硫酸氢盐将DNA序列中非甲基化胞嘧啶残基的转化为尿嘧啶进行检测。
第二类生物标志物检测DNA序列中KRAS基因的点突变。KRAS基因编码一个小GTPase蛋白（细胞外刺激的信号），在35%的结直肠癌中出现突变，而Cologuard检测其第二外显子中的7个突变，能够识别98%的KRAS基因突变。
第三类生物标志物是出现于大便隐血中的血红蛋白，该检测已被用于目前普遍进行的结直肠癌筛查手段FOBT（化学法粪便潜血检测）和FIT（免疫法粪便潜血检测）中。
最终产品性能上，Cologuard表现出对结直肠癌92.3%的灵敏度，对进展期腺瘤42.4%的灵敏度，NPV值分别为99.94%与94.79%，均优于FIT。然而对于同时排除结直肠癌与进展期腺瘤的特异性指标，Cologurad劣于FIT（86.6% vs 95%）。分组结果上，Cologuard显示出对男性、60岁以上老人、白种人和非裔美国人较好的检测灵敏度，而对亚裔人群，Cologuard进展期腺瘤的灵敏度仅为30.8%。
商业化方面，Cologuard的放量主要依赖精密科学对三个问题的攻克：支付方、医生、患者依从性。Cologuard的检测性能低于金标准肠镜，但高于FOBT/FIT法对粪便隐血的检测。价格上，Cologuard售价649美元，远低于美国肠镜高达3000美元的检测费用，但也显著高于传统的粪便隐血的筛查方法，若由患者自费支付则渗透率难以提升。2014年产品推出后，通过公司的游说与商业推广，Cologuard被美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）纳入联邦医疗保险Medicare，主要覆盖美国65岁以上老人或长期残障人士。由于美国结直肠癌治疗的高昂费用，Cologuard又顺利被服务于穷人或残疾人的医疗补助保险Medicaid和各类商业保险纳入，使得支付方意愿得到保证，可及性大大提高。
美国Cologuard的销售需要医生处方，但对美国医疗机构与医生而言，由于肠镜是重要创收手段，因此对Cologuard推广动力不足。精密科学通过组建庞大的销售团队，扩张销售人员，投入销售费用以教育市场。2018、2019、2020三年，公司分别拥有员工1977、4110、4833人，其中2020年公司商业化团队规模超1000人，研发团队约400人。公司销售费用率持续维持高位，至2020年依然高达39.55%，主要系当年兼并Genomic Health后产生的额外人员、设施费用等。除此以外，公司积极与药企合作，如与辉瑞在2018年签订3年的渠道推广合作协议，由辉瑞销售代表团队负责Cologuard对肿瘤科医生的推广，并提供给辉瑞一定销售分成。
对患者，Cologuard由于主打居家检测，自取样邮寄样本的方式对消费者负担较小，同时精密科学通过电话、邮件等途径加强与患者沟通提高患者依从性，并从2016年开始推出全国性的电视广告，在新冠疫情后则建立交流网站，组织可以网上远程开单的医生提供咨询服务。2018年开始，精密科学以“Cologuard Classic”冠名世界四大高尔夫比赛之一的美国职业高尔夫锦标赛（PGA），大幅提高了公司与产品知名度。2019年，cologuard的适应人群成功扩大到45-49岁的平均风险人群，公司未来将继续加大对这一更为年轻人群的教育与宣传。Cologuard被纳入临床推荐指南、进入联邦医保和各类商保、以及全方位多渠道的商业化推广成为其放量的关键。
5.2. Grail：背靠测序巨头illumina，研发驱动的科研型泛癌筛查企业
Grail公司由基因测序仪器巨头illumina于2016年孵化，专注于泛癌早筛技术研发。经历多轮合计高达16.9亿美元的股权融资后，公司于2020年9月在纳斯达克向SEC申请IPO。随后同月，illumina宣布以80亿美元（35亿美元现金 45亿美元illumina普通股）为对价收购Grail，成为illunima史上最大一笔收购。Grail成立5年来没有推出一款产品，没有提供任何对外检测服务，因此没有产生营业收入，但其为资本市场看好的主要原因源于优异的技术平台和多轮进展良好的临床试验，为公司泛癌早筛产品描绘了一个丰厚可期的市场前景。
四大临床试验中，CCGA是一项纵向跟踪的回顾性临床试验研究，对Galleri的模型建立、训练和验证优化起到奠基作用。该研究预计累计入组15254名受试者，分三个亚组，截至2020年8月底，CCGA已入组11.5万人，已公布9500名受试者的临床研究数据。其中CCGA-1用于确定技术路线，明确检测靶标，并做初步的产品性能验证；CCGA-2用于对模型进行训练和验证，形成早期版本的Galleri产品；CCGA-3用于大样本集中的进一步产品验证，该亚组完成后将满足以LDT形式商业化的条件。目前CCGA-1和CCGA-2已完成，CCGA-3受试者招募完毕，预计于2021年完成研究。
CCGA-1的研究确定了以靶向甲基化检测为泛癌筛查技术路径，同时初步验证结果显示了泛癌检测的可能性。CCGA-1共入组2800余人，对三种测序方法进行评价，包括：1）针对cfDNA和WBC（白细胞），靶向测序检测单核苷酸突变（SNV）和小变异，分析了507个癌症相关基因；2）利用全基因组测序（WGS）分析cfDNA片段属性和体细胞拷贝数变异；3）利用全基因组甲基化测序（WGBS）分析片段级的CpG甲基化状态。该研究结果最终证明了甲基化检测的优势，主要源于其噪声可控、灵敏度性能较高以及癌症病灶可定位。在此基础上，依托illumina的技术优势，Grail开发出独特的靶向甲基化检测，相较WGBS在保证性能的基础上，于LOD（检测下限）和检测成本上做出优化。产品性能方面，初步的试验结果显示在特异性98%的情况下，肺癌、肝癌、卵巢癌、淋巴癌和胰腺癌的I-III期检测灵敏度超过50%，验证了泛癌筛查的可行性。
CCGA-2的研究主要用于模型训练和验证，确定了Galleri的产品雏形。CCGA-2自CCGA项目入组4487名受试者，另入组2202名来自STRIVE研究的受试者。最终的验证结果显示Galleri可检测大于50种癌症，（其中超45种目前在美国缺乏推荐的筛查手段），Galleri对I-III期的整体癌症检测灵敏度为44%，对13种I-III期指定类型的高发癌症（占全美癌症死亡人数的2/3）综合灵敏度为67%，特异性达99.3%。同时Galleri在CCGA-2试验中对96%的样本判定了病灶具体位置，定位准确率达93%。
特别要指出的是，Galleri在CCGA-2中的PPV性能异常突出，可有效避免假阳性。根据公司招股书数据，Galleri的PPV达43%，而USPSTF（美国预防医学工作组）推荐的其他筛查方法，除肠镜作为确诊结直肠癌的金标准外，PPV均低于20%。因此从筛查经济学的角度看，Galleri适合对健康人群大规模推广。
Galleri后续仍需通过CCGA-3的进一步验证从而完成LDT模式的商业化。前瞻性验证方面，PATHFINDER、STRIVE和SUMMIT均已启动，将分别针对无症状人群、女性和重度吸烟人群验证产品的泛癌、乳腺癌特异性和肺癌特异性等性能。根据Grail招股书，Galleri面向美国50-79岁的无症状人群（约1.07亿人），早期核心目标人群包括2400万具有自我保险能力的雇主、综合卫生系统覆盖的2700万人和医生渠道具有预防保健计划的100万人。2021年Galleri将以LDT模式落地，全球市场开启商业化进程。海外方面，英国市场较为领先，2020年12月Grail宣布与英国国家卫生服务局（NHS）建立合作伙伴关系，早期覆盖英国约16.5万人，至2025年覆盖范围扩大到100万人左右。在美国本土，Galleri若进入医保，将有效促进其放量。
6. 国内主要早筛公司
6.1. 诺辉健康：结直肠癌筛查先驱，商业化能力不断加强
诺辉健康成立于2015年，专注于高发癌症的居家早筛，是中国癌症筛查市场的先行者和领导者。诺辉健康创始人包括CEO朱叶青先生、董事会主席陈一友博士和CTO吕宁博士，三人为北京大学生命科学学院同学，从业经验丰富。诺辉旗下核心产品，针对结直肠癌筛查的常卫清已获得国家药品监督管理局的批准并开始正式商业化，是国内第一，也是目前唯一获批筛查检测的早筛IVD证。公司另一居家FIT检测产品噗噗管同样已获得NMPA批准上市，另有适用于胃癌和宫颈癌筛查的产品幽幽管与宫证清处于研发管线中。2021年2月18日，诺辉健康于香港联交所成功上市，截至4月9日公司总市值约257亿港元。
常卫清是一款非侵入性居家使用的结直肠癌早筛检测，采用了诺辉自主研发的多靶点FIT-DNA联合检测技术（qPCR平台）。针对常卫清的性能验证，公司自2018年9月启动，历时16个月，累计入组数据近5881名受试者的大规模前瞻性临床试验Clear-C。以金标准肠镜检测为基准，Clear-C将常卫清与传统的结直肠癌临床筛查手段FIT（便隐血检测）进行了“头对头”比对研究。2020年9月的CSCO学术年会上，诺辉健康公布Clear-C试验中常卫清对结直肠癌的检测敏感性达到95.5%，显著高于 FIT 69.8%的敏感性水平；对于进展期腺瘤，常卫清的检测敏感性达63.5%，远高于FIT的30.9%；同时试验中常卫清在结直肠癌筛查上的阴性预测值达到99.6%，表明结肠癌或息肉的漏诊可能性极小。常卫清优异的测试性能支持其2020年11月获批NMPA的结直肠癌筛查测试IVD证（三类医疗器械），且被纳入2021年《中国结直肠癌筛查预早诊早治指南》。
财务方面，公司2020年实现营收7057万元，较2019年增长21.1%，受疫情影响增速放缓。2020年公司净利润亏损-7.89亿元，较2019年1.06亿元的亏损幅度上升，主要系优先股公允价值亏损与外汇亏损所致，营业利润亏损约1.3亿元较2019年略微提升。分业务看2020年公司主要业绩驱动力来自噗噗管销售，2020年公司常卫清、噗噗管分别实现营收3757万元和3184万元，占总营收的53.2%和45.1%，营收较2019年分别同比增长-3.9%与110.8%。2021年随疫情影响逐步退散，肿瘤早筛产品在临床端、体检端和C端有望加快放量，诺辉的常卫清作为唯一“有证”产品将显著受益。
常卫清头顶“肿瘤早筛第一证”光环，其专有技术、优异的临床性能、监管批准和诺辉高端拓展性的实验室营运共同构成了较高准入壁垒，使诺辉在竞争对手进入前有充足的时间巩固优势。同时，诺辉产品管线丰富，致力于满足市场的不同需求，其完善的多元商业化方案可实现具有互补特点的常卫清及噗噗管的市场潜力最大化。2021年3月，诺辉健康宣布与阿斯利康达成战略合作，双方共同推动结直肠癌筛查市场的扩张，3年合作期内常卫清将成为阿斯利康在中国大陆市场合作的唯一肠癌基因检测试剂。凭借阿斯利康的医院资源，尤其在县域的医药代表团队，结直肠癌筛查产品的渗透率有望迅速提升。这一合作将助力常卫清在临床端的推广，加速商业化进程。
6.2. 燃石医学：由伴随诊断向肿瘤早筛拓展，发展泛癌检测技术
燃石医学成立于2014年，专注于为肿瘤精准医疗提供具有临床价值的二代基因测序（NGS），业务及研发方向主要覆盖基于NGS的肿瘤患病人群检测和基于NGS的癌症早检。公司创始人为汉雨生先生，拥有协和医科大学细胞生物学硕士学位。2018年7月，公司获国家药品监督管理局颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒第一证，在体外诊断领域具有里程碑式意义。2020年6月12日，燃石在纳斯达克挂牌上市，截止2021年4月9日，公司总市值约30亿美元。
燃石医学自2016年开始研发基于DNA甲基化检测技术的癌症早筛产品。技术方面，公司在NGS平台方面具有传统优势，同时在甲基化测序领域，结合其专有的文库制备技术brELSA与生物信息学和统计算法brMERMAID开发出ELSA-seq，一种基于ctDNA，采用机器学习的单分子甲基化信号分析方法。该技术针对重亚硫酸盐测序技术的痛点进行改进，成功实现了对血液中痕量ctDNA甲基化信号的高效捕捉。同时，ELSA-seq凭借其独有的标志物筛选和大数据机器学习建立的分类模型进一步保证了检测结果的准确性和可靠性。
2020年AACR液体活检峰会和2020年11月的欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）上，燃石分别公布了其回顾性研究项目THUNDER的子研究THUNDER-I和THUNDER-II的结果。该研究旨在开发和验证ELSA-seq，其中THUNER-I针对肺癌、结直肠癌和肝癌，试验纳入716名受试者（包括肺癌患者178人、结直肠癌患者187人、肝癌患者125人和226名无症状健康受试者）。THUNDER-I中ELSA-seq表现出81%的综合敏感性和95%的综合特异性，且在独立验证集中正确预测了93%的癌症样本器官来源。THUNDER-II的研究重点是肝癌、结直肠癌、食道癌、胰腺癌、肺癌和卵巢癌，研究共招募了625位患者和483位非癌症对照组，结果显示在98.3%的特异性水平下，ELSA-seq在不同阶段不同癌种的独立验证集中总体达到了80.6%的敏感性水平，同时预测癌症单一器官来源的正确率达到82%，头两种器官来源的正确率为87%。
2020年5月燃石宣布启动多中心、前瞻性研究PREDICT。该研究预计入组受试者达1.4万名，为国内首个规模超万人的大规模前瞻性泛癌种早筛研究，覆盖9种常见癌症，分为观察性与干预性两个阶段。公司计划于第一阶段后以LDT形式商业化，预计2023年全部研究完成后提交产品注册申请。泛癌早筛产品若能顺利获批上市，将是公司拓展癌症早筛业务最终实现盈利道路上的重要一步。
财务方面，公司营收从2017年的1.11亿元增长到2020年的4.30亿元，复合增速为57%。2020年受疫情影响，公司当年营收同比增长仅为13%。利润端，公司2020全年归母净利润-4.1亿元，亏损数额较上年更大，主要系研发费用与管理费用的增加与营收增速放缓所致。当前燃石医学并无商业化早筛产品，主要收入来源为提供伴随诊断服务和伴随诊断IVD试剂盒的产品收入，2020年其服务和产品销售分别实现收入3.11亿元和1.19亿元，占总营收的72.4%与27.6%。
燃石医学在肺癌的伴随诊断领域市占率较高，拥有丰富资源，根据我们的草根调研，其包括LDT模式的肺癌早筛产品最早有望于2021年或2022年推出市场。公司深耕肿瘤相关基因的NGS测序领域已久，其甲基化测序产品在回顾性研究中数据结果优异，且已启动国内首个超万人前瞻性泛癌症早筛验证研究。相较伴随诊断领域，肿瘤早筛空间更大，未来早筛产品线有望受益公司的医疗资源，并复制公司在伴随诊断业务线的商业化推广经验，产品推出后迅速在临床端打开医院市场。根据公司现有规划，肿瘤早筛业务将逐渐成为燃石医学业务主心骨，驱动公司成长。
6.3. 泛生子：测序技术优异，肝癌早筛产品在美申报
泛生子成立于2013年，是中国快速成长的癌症精准医疗公司，致力于提供多应用场景的一站式分子诊断解决方案，包括癌症早期筛查、诊断与监测以及药物研发服务。公司创始人为何为无博士、王思镇先生与阎海博士，高管团队具有丰富的生物医药行业从业经验。目前公司拥有7款获批IVD产品，包括两款测序仪、三款IVD试剂盒、一款生物芯片阅读仪和一款全自动加样系统。公司服务中国500余家医院、数十家药企和科研机构，建立了庞大的基因组数据库。2020年6月19日，泛生子在纳斯达克上市，截至2021年4月9日，公司总市值约20亿美元。
泛生子的核心技术为其自主研发的创新技术Mutation Capsule，可以同时检测外周血中游离DNA的多种甲基化和基因突变信息。相较于基于杂交的ctDNA测序技术与基于扩增的ctDNA测序技术，该技术具备多种优势。Mutation Capsule可检测的突变类型广泛，覆盖SNV、插入缺失等简单突变与CNV、HBV整合、易位等复杂突变。同时，该技术不必牺牲灵敏度即可支持对一份ctDNA 样品进行多次测试，可显著节省时间与成本。
2020年8月，泛生子参与的国家重点研发计划“恶性肿瘤筛查早诊的液体活检技术研发及评价研究”正式启动， Mutation Capsule为该项目提供了关键技术支持。项目计划在全国20省份、12万社区高危人群肺癌筛查的多中心前瞻性队列中验证该技术对肺癌的有效性，同时依托城市、淮河流域10万人以上的癌症早诊早治项目队列验证其对消化系统癌症的有效性。至此，泛生子成为国内唯一一家参与肝癌、肺癌、消化道癌症三项国家级早筛重点研发项目的公司。从2021年公司投资者交流会材料看，其针对肺癌的两款液体活检产品已进入临床试验，而肝癌早筛产品HCCscreen将进入真实世界研究以完成进一步的临床验证。
HCCscreen（商品名：甘预）的核心技术源于Mutation Capsule，技术路径选择ctDNA的基因突变联合甲基化，以及蛋白标志物。HCCScreen的早期回顾性研究结果发表在2019年的PNAS期刊上。该研究共入组3793名乙肝表面抗原阳性（HBsAg ）患者，基于AFP（甲胎蛋白）与超声联合检测结果将患者分为训练队列（65名HCC患者 70名健康受试者）和验证队列（24名HCC阳性 307名健康受试者）。HCCScreen在前者队列中的灵敏度与特异性分别为85%和93%；在验证队列中HCCScreen展现出100%的灵敏度和94%的特异性，PPV达17%。
2019年，泛生子启动了前瞻性队列研究以验证HCCscreen，计划共招募4500名澳抗阳性患者入组，目前已完成其中2000名患者的检测。其中一个中心的297名患者的初步数据显示，HCCscreen实现了92%的灵敏度、93%的特异性，表现优于现有的筛查方法超声检查联合甲胎蛋白检测的67%灵敏度和99%特异性。该初步数据中，HCCscreen实现了35%的PPV、99.6%的NPV。分期数据则显示按照肿瘤大小分类，12名肝癌患者中有10名的肿瘤小于5厘米，其中有7名患者的肿瘤小于3厘米，HCCscree成功地将全部小于3cm的肿瘤检测到，说明其具有检出早期肝癌的优异性能。2021年3月25日，泛生子公布了截至2021年2月对HCCScreen前瞻性研究中1615名乙肝表面抗原阳性患者的随访结果，实现了88%的灵敏度与93%的特异性，PPV与NPV分别为40.9%与99.3%。公司目前在美国FDA申报HCCScreen的早筛IVD注册证，2020年9月，HCCscreen获得 FDA突破性医疗器械认定，将于2021年以LDT模式开始商业化落地。
财务方面，公司营收由2017年的1.01亿增长到2019的3.23 亿元，2017-2019年CAGR 达79%。2020前三季度单季度实现营收2.91亿元，净利润亏损29.96亿元，主要系28.23亿元的金融工具公允价值变动亏损，单看营业利润2020年前三季度亏损1.80亿元，较2019年同期3.07亿元亏损有所收窄。收入结构中，公司产品销售收入由2018年的2.1%提升至 2020前三季度的23.2%。
泛生子肝癌早筛产品HCCscreen的商业化进度在国内较为领先，将逐步在体检机构、政府民生项目和医院渠道三大商业路径布局。2020年2月，泛生子与爱康国宾开展合作，以 LDT 的形式开展肝癌早筛服务商业化的探索；2020年11月，泛生子宣布与无锡市政府达成战略合作，开展“肝癌早筛综合防控”项目，将产品推向大规模真实世界验证；2021年1月，泛生子宣布与正大天晴就HCCscreen签署中国独家战略合作协议，携手开辟医院市场。与国内竞争对手比较，泛生子肝癌筛查领域的商业化推进快速，其他癌种筛查布局广泛，研发管线的进度与厚度显示一定竞争优势。
6.4. 鹍远基因：研发驱动的甲基化测序优势技术企业
鹍远基因创立于2014年，隶属于鹍远集团，是鹍远集团的精准诊断及癌症早期筛查子公司，提供肿瘤精准诊断的完整解决方案，指导常见肿瘤的靶向治疗、免疫治疗和实现连续监测等。鹍远健康则创立于2018年，为高端健康管理子公司提供以受检者健康保障为核心的完整服务方案。鹍远的业务范围覆盖肿瘤风险评估、早期筛查、指导用药、复发检测全流程。2020年12月，鹍远基因获10亿人民币B轮融资，用于扩充公司肿瘤早筛产品研发管线，同时开展单癌和泛癌种的产品的研发。
鹍远基因两位创始人高远博士和张鹍博士是DNA甲基化领域的学术领头人之一，赋予公司甲基化测序与甲基化生物信息解读的强大实力。公司以研发驱动，当前已商业化早筛产品为NGS法结直肠癌筛查产品常乐思，在研管线中泛癌早筛项目持续推进。
结直肠癌：常乐思是鹍远基于血液的结直肠癌早筛产品，该检测只需10ml外周血，无创无痛。常乐思利用高通量NGS技术检测血液ctDNA中1000多个结直肠癌及癌前病变甲基化区域，包括APC2、BUB3、Sept9等，用于早期结直肠癌和癌前病变（进展期腺瘤）的筛查。公司公布数据表明，与现有基于粪便的肠癌筛查技术相比，常乐思在结直肠癌早筛的敏感度、特异性和方便性上具有更显著的优势，其中高危腺瘤敏感性达92.7%，I期腺癌敏感性达95.8%。2020年4月，常乐思完成 FDA 预审，将在美国开展多中心、前瞻性注册临床研究。除常乐思外，公司基于PCR方法的结直肠癌筛查产品常艾克也在开发阶段中，我们预计将成为公司在国内结直肠癌筛查市场的主打产品。
PanSeer：2020年7月，鹍远基因联合复旦大学在Nature Communication上发表科研成果。利用鹍远自主研发的ctDNA甲基化多癌筛查技术PanSeer，研究人员对复旦大学于2007年牵头建设的泰州队列部分血液样本进行了长期、系统的癌症早期检测研究，该队列包含近20万社区人群。对于结直肠癌、食管癌、肝癌、肺癌和胃癌等5种常见恶性肿瘤，Panseer在泰州队列的血样中实现了比临床诊断提前4年发现血液中的微量肿瘤甲基化信号。
上述研究纳入了191个在采样时间点1-4年后确诊肿瘤的病人与223个在当地医院确诊后采集的肿瘤病人的血样，并选取了414个随访超过10年的健康受试者样本作为对照。在一个独立的测试样本集中，研究人员在207个对照样本重现96.1%的特异性的前提下使用PanSeer在113个确诊后采集的病人样本和98名未确诊之前1-4年采集的样本中分别达到了87.6%和94.9%的敏感性。这是全球范围内首次实现泛癌种早筛技术在大型自然人群队列中的严格验证，目前鹍远基因处于全球泛癌种早筛研究第一梯队。
6.5. 和瑞基因：贝瑞基因孵化企业，肝癌早筛领域先行者
贝瑞基因成立于2010年，于2013年成立基因肿瘤事业部，自主研发cSMART技术，开发中晚期肿瘤液态活检产品。和瑞基因作为贝瑞基因成员企业创立于2017年，是一家专注肿瘤全病程的基因检测公司，承接了贝瑞所有肿瘤业务和技术平台。和瑞建立了针对肿瘤高危人群和患者的完整基因检测产品服务体系：包括肿瘤遗传易感性分析、早期筛查、靶向与免疫用药检测、疗效监测、预后判断等系列产品。在肿瘤早期筛查诊断领域，启动了包括肝癌、肺癌及其它中国高危高发的一系列肿瘤早筛早诊临床研究项目，合作和服务网络覆盖全国超过600家三甲医院。
目前，和瑞基因的核心产品是肝癌早筛产品莱思宁(Liver Screening)。2018年4月，和瑞基因启动了多中心、前瞻性万人队列的肝癌极早期预警标志物筛查项目PreCar。该项目由国家肝癌科学中心/上海东方肝胆外科医院和广州南方医院牵头，联合全国15家单位共同参与。根据公司在2018年CSCO上公布的数据，PreCar的先导试验招募了500名HCC患者与1000名健康志愿者入组，在特异性95%的情况下，可实现超90%的灵敏度。至2020年10月，项目已累计入组超过5000人，部分人群达到4-5访视点，累计访视超15000次，预计将于2023年完成全部试验和产业落地的工作
基于PreCar的先导试验结果，和瑞于2020年8月将临床级肝癌早筛产品莱思宁（Liver Screening）以LDT形式商业化，其通过高通量全基因组测序识别受检者肝癌细胞极早期基因变异，并结合机器学习算法对多维度变异信息进行数据分析。该产品具有如下优势：1）筛查精准度高：根据公司官网介绍，产品检测的灵敏度和特异性分别达到了95.7%和93.1%，在传统血清学筛查为阴性的小肝癌患者中，cfDNA检测阳性率为54.5%，能够有效提升小肝癌临床筛查准确度；2）极早期筛查能力强：相比于传统血清标志物，cfDNA对早期和极早期肝癌的检测准确度都显著高于传统血清学检测，莱思宁由此得以比传统检测方法提前6-12个月筛查出极早期的患者；3）无创性：筛查仅需10ml外周血液，可免于影像学辐射侵害。根据公司公告，后续随着前瞻性临床试验的推进，公司或将申报莱思宁的筛查IVD产品证以加速其产业化进程。
和瑞基因中长期计划中，将首先致力于推进莱思宁的产业化。同时，和瑞的研发管线计划在3到5年内覆盖5-8种主要高发肿瘤，以期覆盖更多人群。技术方面，和瑞目前已基本完成涵盖点突变、结构变异、表观变异等底层通用技术平台与机器学习算法的搭建，未来将进一步优化算法并融合其他新兴技术，实现成本的显著下降；产业落地方面，公司计划启动多个癌种早筛试剂盒的IVD申报，在全国多层次渠道中全面铺开。依靠公司自身技术优势及来自背后贝瑞的支持，和瑞基因早筛业务未来成长空间广阔。
7. 投资建议
高性能的癌症早筛产品具有较高临床价值和社会效益，是政策鼓励的方向。中国是恶性肿瘤高发大国，根据IARC数据，2020年全国癌症新发病例456.9万例，死亡300.3万例，分别占全球的23.7%与30.2%。同时根据国家癌症中心报告，2012-2015年间，我国癌症病人总体五年生存率为40.5%，而美国2020年癌症病人总体五年生存率接近70%，除人群差异与治疗手段区别外，主要原因是美国肿瘤筛查率较高：以结直肠癌为例，早期腺瘤5年生存率近乎100%，I期也高达90.1%，但至IV期仅有10.4%，早筛是提高生存率重要手段。2019年美国结直肠癌筛查率达63%，而中国同期仅有20%左右，因此我国癌症筛查率亟待提升。同时根据中共中央、国务院“健康中国行动”癌症防治实施方案，2022与2030年我国总体癌症5年生存率将分别不低于43.3%和46.6%。而对于肿瘤早筛产品的临床价值评判标准主要包括灵敏度、特异性、PPV、NPV等，其中灵敏度和PPV对于降低漏检率和假阴性具有重要意义。而从卫生经济学的角度看，假阳性及缺乏后续介入手段会降低筛查的社会效益。具有临床指导意义、高性能、且能够提高患者依从性的肿瘤早筛产品在政策鼓励下价值逐渐凸显。
肿瘤早筛潜在市场空间超千亿，单癌与泛癌赛道极为宽阔。癌症早筛产品需求强，主要面向高风险无症状人群，基数庞大。以结直肠癌筛查为例，中国抗癌协会建议40-70岁人口定期接受结直肠癌筛查，2019年达6.3亿人，而其定义高风险人群达1.2亿。根据Frost & Sullivan，预计2030年中国结直肠癌筛查渗透率可达39.8%，对应市场规模198亿元。同时基于液体活检等新技术的分子诊断早筛方法性能优异，提高患者依从性，且能够解决检测金标准医疗资源不足等问题。根据我们测算，Fit-DNA等分子诊断筛查法2030年市场规模有望达115亿元，占结直肠癌早筛市场规模总体的57.9%。其他单癌如肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、宫颈癌等筛查同样临床意义明确，渗透率有望不断提升，对应2030年市场规模多在百亿以上。另外，泛癌筛查可直接面向健康、有支付能力的人群，据燃石医学招股书，2030年中国基于NGS的泛癌筛查市场规模有望达289亿美元，测序成本持续降低后泛癌筛查可及性将大大提升。早筛市场的潜在空间超千亿，赛道极为宽阔。
早筛行业壁垒极高，技术平台 临床试验投入 商业化路径构建企业护城河。从当前技术路径看，液体活检肿瘤早筛技术逐渐兴起，在ctDNA的富集、测序、遗传信息解读等领域不断实现突破。尤其是针对ctDNA的甲基化检测，其优势包括更强的检测信号、更好的检测性能、以及特异性识别肿瘤位置等。多组学与大数据算法的应用则有助于更丰富的生物信息解读，是未来早筛技术的发展方向。从循证医学、数据有效性和海外及国内监管部门的审批状况看，大规模前瞻性的临床试验是早筛产品获证的必要不充分条件。商业化方面，早筛产品可以IVD 产品模式或LDT服务模式落地。短期看，LDT模式无需高额临床试验投入，且受新医疗器械监督管理条例鼓励，监管放松，有望成为众多创新性早筛产品的落地途径。长期看，IVD早筛获证受益其合规性、更广的适用人群和更宽的商业模式选择，是早筛产品大规模商业化、做大营收规模并获取高市占率的唯一途径。从当前各企业进展看，单癌早筛商业化已开启，泛癌商业化仍有待验证。
借鉴海外早筛双子星Exact Sciences与Grail的发展路径，应当关注早筛企业的技术突破、临床试验进程及阶段性结果和商业化里程碑事件。精密科学的Cologuard 2020年实现销售收入约8.2亿美元，是全球商业化最成功的早筛产品。其商业化放量取决于产品与金标准对比的优异的性能（灵敏度92.3%、特异性86.6%），以及对支付方（进入医保、商保）、医生（进入临床指南、药企合作销售代表推广）、患者依从性（商业化广告、远程诊疗等）问题的解决；以靶向甲基化检测法为技术基础的泛癌筛查企业Grail，其技术平台（甲基化、多组学、机器学习等）优势较强，临床试验矩阵搭建全面、严谨、完善，横向进入其他癌种或泛癌扩张易实现，未来产品落地有望迅速抢占市场。国内企业的肿瘤早筛研发进度与海外同步进行，技术方面不逊于海外企业；临床试验资源丰富，成本更低；商业化前景则有中国更为庞大的人口基数优势，极具投资价值。
综上，我们认为早筛黄金赛道风口已近，早筛企业的技术平台及研发管线布局，临床试验进度与阶段性的优异成果，以及商业化前景和里程碑事件共同构成其核心价值。我们建议投资者积极关注：1）肿瘤早筛“第一证”，结直肠癌筛查商业化先驱诺辉健康；2）肝癌筛查前瞻性临床试验领先企业泛生子、和瑞基因；3）强NGS甲基化技术平台，泛癌筛查研究优势企业燃石医学、鹍远基因等。
8. 风险提示
1）行业技术进步不及预期：若技术进步趋缓迟迟无法提高产品性能或降低产品成本，则早筛市场规模难以扩大。
2）企业研发进度不及预期及失败风险：肿瘤早筛属于高科技属性行业，企业研发及临床试验投入较大，若最终产品研发或报证证失败则对企业经营造成较大负面影响。
3）创新性抗癌药出现：若有创新性抗癌药出现将癌症改善为慢性疾病，则将大幅降低早筛产品需求。
4）颠覆性新技术的出现：若有颠覆性技术出现，则行业可能短期内集中度迅速倾斜，对行业内现有公司造成负面影响。
5）政策变动及合规风险：若监管政策趋严，则可能限制早筛产品的商业化进程及临床端推广。
分析师承诺：本报告署名分析师具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券分析师，报告所采用的数据均来自合法合规渠道，分析逻辑基于分析师的职业理解，通过合理判断得出结论，独立、客观地出具本报告。分析师承诺不曾因，不因，也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接获取任何形式的补偿。