已有三款干细胞新药获得临床批件！我国骨关节炎患者有望迎来全新的干细胞治疗

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作者：福建医科大学 YANG

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

近日，国内多家媒体报道，又一款针对膝骨关节炎的脐带间充质干细胞新药研发(IND)申请获得受理，再次展示了间充质干细胞在骨关节炎领域的临床应用前景。目前，根据国家药品监督管理局(NMPA)显示，共有3款针对膝骨关节炎的间充质干细胞新药获得临床批件。

近年来，国际上陆续有治疗骨关节炎的干细胞新药获批上市，早在2009年，欧洲便审批上市了一款名为Chondrocelect的干细胞药物，用于膝关节软骨缺损的治疗；2012年，韩国又有一款间充质干细胞药物Cartistem获批用于治疗退行性关节炎和膝关节软骨损伤；2016年，干细胞药物Maci在美国获批上市，用于治疗膝关节软骨损伤......

这些临床应用及发展，标志着干细胞疗法在骨关节炎治疗领域日趋成熟。

△干细胞治疗骨关节炎，病人疼痛消失

干细胞如何逆转骨关节炎？

骨关节炎（OA）常被称为“致残性关节炎”，是常见的老年人退行性疾病，近年来，其在年轻人群中的发病率也逐渐上升。目前尚无有效治疗手段，临床主要以对症治疗，缓解症状为主，最终可能需要进行关节置换手术。随着科学的发展，干细胞凭借其直接分化，免疫调节，抗炎等特性在骨关节炎治疗领域占据一席之地。

间充质干细胞能分化为骨和软骨细胞，填补细胞缺损。目前，已经探索了几种体外技术来帮助间充质干细胞沿着软骨形成的途径分化，如转化生长因子β1和胰岛素样生长因子1具有协同刺激干细胞形成软骨的作用[1]。

发表于《国际分子科学杂志》的一篇文章[2]表明，骨关节炎干细胞注射治疗后发生软骨再生。该研究对颞下颌关节骨关节炎小鼠模型进行关节腔内注射间充质干细胞，结果显示动物模型小鼠的软骨厚度显著增加。

图片来自文献[2]

间充质干细胞还可抑制炎性T细胞增殖，抑制单核细胞和髓系树突状细胞的成熟，具有免疫调节和抗炎作用。这种免疫调节机制提高了它们在自身免疫介导的炎性疾病（包括炎性关节病)中的应用潜力。

除了免疫调节和分化潜能外，间充质干细胞还表达重要的细胞因子，包括转化生长因子β(转化生长因子β)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)和一系列刺激局部组织修复的生物活性分子[3]。

这些营养因子，以及间充质干细胞和软骨细胞之间的直接细胞接触，已经被观察到影响软骨分化和软骨基质的形成。

近年来有研究发现[4]，间充质干细胞能够使软骨沉积增加，主要是因为间充质干细胞在刺激软骨细胞增殖和基质沉积方面的营养作用，其中免疫调节和旁分泌效应所发挥的作用更大，而不是基于间充质干细胞直接分化成软骨细胞所致。

图片来自文献[4]

干细胞通过多种途径来治疗膝骨关节炎

截至目前，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库http://clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗骨关节炎的临床研究项目达到了155项之多。目前有关干细胞再生医学在骨关节炎中的应用主要涉及以下三个方面。

01

操纵内源性干细胞以帮助软骨修复

前期研究发现，使用可以操纵内源性干细胞的植入物来为骨关节炎提供再生治疗。科研人员以前期工作为基础[5]，展示了通过植入支架来引导内源性干细胞的归巢和分化，从而实现关节再生。

图片来自文献[5]

目前有待进一步探究的是，确定哪些候选干细胞类型最具趋化性，以及加入额外的趋化因子是否会增强干细胞对支架的渗透。

02

关节腔内注射干细胞以帮助软骨修复

将干细胞直接注射到关节腔内，可以有效抑制骨关节患者的关节破坏以及实现关节软骨的再生。根据关节腔内注射干细胞治疗骨关节炎的初步临床试验数据，这种方法在改善功能方面显示了令人鼓舞的早期结果。

国外学者开展的一项I期临床试验对13名膝关节骨性关节炎Ⅱ、Ⅲ期患者关节腔内间隔1个月注射两剂间充质干细胞，对每个患者进行至少24个月的随访，观察是否有任何不良事件发生以及疗效。结果显示，关节腔内注射间充质干细胞治疗膝关节骨关节病是安全的，显著改善了Koos评分和膝关节软骨厚度[6]。

图片来自文献[6]

对于关节腔内腔内注射干细胞，未来的工作将需要继续提高间充质干细胞在软骨表面的特异性靶向性和保留性，以便最大限度地发挥潜在作用。

03

干细胞外泌体帮助软骨修复

近年来，干细胞来源的外泌体作为一种非细胞治疗方法，因其强大生物学活性而备受关注。外泌体也可能是骨关节炎的一种新的治疗选择。针对骨关节炎动物模型中的研究表明，干细胞来源的外泌体显示出与完整干细胞相似的生物学功能，在体外和体内均能减缓骨关节炎的进展[7]。然而，在应用于临床之前，需要对其机制进行进一步的研究。

未来：全球更多的骨关节炎患者将受益

骨关节炎是一种退行性和进行性的疾病。随着人口老龄化，它仍将是疼痛和残疾的重要原因。目前的治疗手段都旨在控制疾病的症状，而无法延缓疾病进展，也无法逆转该疾病。

在一些临床前和临床试验中，关节腔内注射间充质干细胞可导致疼痛减轻和功能改善，此外注射间充质干细胞后软骨再生，这表明间充质干细胞不仅可以延缓疾病进展，甚至可以逆转疾病，有望治愈骨关节炎。

近年来，间充质干细胞在骨关节炎的治疗中提供了令人兴奋的可能性。未来，还需要开展进一步的随机对照试验，从而为其走向临床提供更多的佐证。相信不久的将来，全球更多的骨关节炎患者将能够受益于干细胞新药。

参考文献：

[1] Zhou S, Eid K, Glowacki J. Cooperation between TGF-beta and Wnt pathways during chondrocyte and adipocyte differentiation of human marrow stromal cells. J Bone Miner Res. 2004 Mar;19(3):463-70.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15040835/

[2] Köhnke R, Ahlers MO, Birkelbach MA, Ewald F, Krueger M, Fiedler I, Busse B, Heiland M, Vollkommer T, Gosau M, Smeets R, Rutkowski R. Temporomandibular Joint Osteoarthritis: Regenerative Treatment by a Stem Cell Containing Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP)-An In Vivo Animal Trial. Int J Mol Sci. 2021 Jan 5;22(1):443.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33466246/

[3] Caplan AI, Correa D. The MSC: an injury drugstore. Cell Stem Cell. 2011 Jul 8;9(1):11-5.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21726829/

[4] Wu L, Leijten JC, Georgi N, Post JN, van Blitterswijk CA, Karperien M. Trophic effects of mesenchymal stem cells increase chondrocyte proliferation and matrix formation. Tissue Eng Part A. 2011 May;17(9-10):1425-36.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21247341/

[5] Lee CH, Cook JL, Mendelson A, Moioli EK, Yao H, Mao JJ. Regeneration of the articular surface of the rabbit synovial joint by cell homing: a proof of concept study. Lancet. 2010 Aug 7;376(9739):440-8.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20692530/

[6]Al-Najar M, Khalil H, Al-Ajlouni J, Al-Antary E, Hamdan M, Rahmeh R, Alhattab D, Samara O, Yasin M, Abdullah AA, Al-Jabbari E, Hmaid D, Jafar H, Awidi A. Intra-articular injection of expanded autologous bone marrow mesenchymal cells in moderate and severe knee osteoarthritis is safe: a phase I/II study. J Orthop Surg Res. 2017 Dec 12;12(1):190.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29233163/

[6] Cosenza S, Ruiz M, Toupet K, Jorgensen C, Noël D. Mesenchymal stem cells derived exosomes and microparticles protect cartilage and bone from degradation in osteoarthritis. Sci Rep. 2017 Nov 24;7(1):16214.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29176667/