全合成｜《Nature Commun.》四取代咪唑

引言

第一作作者是Yi Yang

通讯作者是Hang Yin

该研究报道了四取代咪唑的制备，及作为隐性toll样受体8a (nta)受体的研究：

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 简介

Toll样受体(TLRs)高度保守，是先天免疫系统的重要组成部分。TLR3、7、8和9位于内吞体膜上，可以识别来自病毒或细菌的核酸，触发有效的抗病毒和抗肿瘤免疫反应。特别是，人类TLR8通过识别ssRNA病毒介导抗病毒免疫

最近的研究表明，TLR8可以在新生儿中独特地诱发强烈的炎症反应，新生儿尤其容易受到感染；TLR激动剂是很有前途的疫苗佐剂和抗病毒药物，因为TLR激活可以通过产生细胞因子来控制适应性免疫应答的诱导、程度和持续时间

在这项工作中，作者展示了一系列合理设计的tlr8特异性小分子，这些小分子在ssRNA存在下具有独特的协同活性，但在没有ssRNA的帮助下无活性，这使得它们具有不同于咪唑喹啉类药物的潜在抗病毒试剂特性。通过考虑同源TLR7和TLR8之间的结构差异，我们确定了一种在效力和特异性上都可调节的小分子支架。最后，我们对先导化合物CU-CPD107在细胞和生物物理系统中的作用机制进行了进一步的研究。

本期分享主要关注点放在目标化合物的全合成上

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设计

在我们看来，这种SAR研究的最有趣的方法是分解喹啉环的熔环系统，得到四氢咪唑（图1）。

这种设计可能大致可能保持所有先前发现的咪唑喹啉结合相互作用的可能性，而且还允许从新可释放的咪唑环的新可旋转键和5-位置允许额外的柔韧性。 可以在4位安装各种替换以提供小型化合物库。 我们设想了各种羧酸衍生物作为2-氨基喹啉部分的合适生物蛋白剂，并且还发现对不太可能再现2-氨基喹啉行为的官能团的兴趣，例如简单的脂族和卤素。 我们认为，由于所提出的分子可以理论上拟合相同的咪唑喹啉结合位点，但是这种策略将开启发现两个激动剂和拮抗剂的可能性。

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合成

四取代咪唑支架合成中最大的挑战是位置1、2、4和5的区域选择性功能化。考虑到我们之前描述的目标设计，4位官能团与一个在其他咪唑位置上不发生官能团化反应的基团进行官能团化也很重要，并且可以很容易地修饰形成其他几个4位官能团。采用后一种方法合成，表1中的化合物均根据补充资料合成。以CU-CPD107为例(图2)，它是从咪唑与氧化异丁烯烷基化开始的。

合成如下所示：

新生成的叔醇需要一个保护基团，这个保护基团在剩下的合成过程中一直存在，直到最后一步才被移除。在本课题中，选择用TBDMS三氟酸酯和2,6-吡啶将醇转化为叔丁基二甲基硅基(TBDMS)醚。

接下来，利用正丁基锂对咪唑2位的酸性，用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)猝灭得到2-甲酰咪唑。

在不进行纯化的情况下，进行了醛还原，然后进行Williamson醚合成，该合成成功地在2位加入了乙氧甲基链。

然后利用4-位亲核性的优势，用N-碘代丁二酰亚胺(NIS)处理咪唑，得到4-碘化中间体。

在安装了碘原子后，通过Suzuki偶联，用四氢呋喃(THF)中的四丁基氟化铵(TBAF)去除保护基团，得到CU-CPD107。