过滤后洗涤液的筛选方法

· 对杂质溶解度较好，这样杂质会保留在母液中或被溶解到洗涤液中；

· 对API溶解较少，这样洗涤时收率损失较少；

·与母液混溶，提高扩散、稀释的能力从而保证洗涤效果；

· 与结晶溶剂粘度相似，这样洗液与晶体接触时间同结晶溶剂相仿，不会增加过滤时间；

· API在洗液中热稳定，不会在干燥脱溶时变坏；;

· 洗涤用的溶剂易挥发、易干燥。

用反相溶剂洗涤可能会导致杂质析出，使晶体纯度下降。溶剂选择不当，可能导致洗涤不充分，在干燥时溶剂挥发，导致晶体析出桥连，使晶体在干燥过程中不规则的变大。用冷的与结晶体系相似的溶剂进行洗涤是一个不错的选择，但是可能会导致收率下降。

在API PCM的结晶纯化过程中，作者对洗涤溶剂进行了系统的筛选和研究。

PCM常用的结晶溶剂有乙醇，异丙醇IPA和异戊醇。在常用的洗涤溶剂中，PCM在乙腈中溶解度相对较高，正庚烷对PCM和杂质溶解度都比较差，乙酸异丙酯则介于中间。同时这三个洗涤溶剂与三个结晶溶剂是互溶的。

首先根据PCM在不同结晶溶剂中的溶解度，加入PCM的量的2%的杂质并溶清，然后加入PCM进去溶清，得到了含杂质的产品的饱和溶液。如果后加杂质，可能会有杂质溶不进去。然后筛选不同溶剂组成、配比的洗液。

溶解度测试方法：在小瓶中加入20 mL不同组成不同配比的洗液中，恒温22度，加入PCM到饱和，恒温搅拌48小时，过滤，滤液自然蒸发干，称重。

使用液相小瓶法筛选洗涤溶剂，观察洗涤液是否会导致饱和溶液中固体析出：

加入不同洗涤溶剂，开始析出时的结晶溶剂与洗涤溶剂的比例：

离心试管法筛选洗涤溶剂：

使用HPLC分析离心母液的组成、含量。使用HPLC、DSC、XPRD分析晶体的组成、杂质含量和产品晶型。

不同洗涤溶剂造成的浓度变化：

使用离心试管方法观察到的析晶点，结果与小瓶的方法相似：

PCM和杂质在不同溶剂中的溶解度：

XRPD结果也显示使用乙醇正庚烷混合液的洗涤效果不错。

最终方案为先用50:50的乙醇正庚烷洗涤除去母液和杂质，再用正庚烷洗去乙醇。

参考原文Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 969−981