我们离长生不老还有多远？抗衰老研究新进展
本文转载自“MedSci梅斯”微信公众号。
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衰老会带来一系列令人不快的变化——免疫功能下降，患癌风险增加，肌肉变得松弛或消失，关节吱吱作响，结缔组织松动，记忆力不复从前。不过，千百年来，人类对健康衰老和极致长寿的追求一直没有结束。
虽然我们还不知道所有的衰老途径，但似乎很多物质都能参与其中。例如蛋白质，更准确地说应该是其组成成分——氨基酸。
近期，一项新的突破性研究表明，谷氨酰胺的代谢抑制可以起到抗衰老作用。来自日本东京大学、庆应义塾大学和九州大学等研究机构的研究人员发现，谷氨酰胺酶1（GLS1）是人类衰老细胞存活所必需的。破坏溶酶体膜降低了衰老细胞的胞内pH，并降低了pH诱导的肾型谷氨酰胺酶（KGA）表达。谷氨酰胺分解增强导致氨的产生，这中和了较低的pH并改善了衰老细胞的存活率。在老年小鼠中抑制KGA依赖性谷氨酰胺分解可以特异性消除衰老细胞并改善与年龄相关的器官功能障碍。相关研究结果发表在2021年1月15日的《科学》（Science）期刊上。
谷氨酰胺代谢对衰老细胞的影响
Senolysis by glutaminolysis inhibition ameliorates various age-associated disorders.
DOI: 10.1126/science.abb5916
那么什么是衰老细胞，为什么杀死它们如此重要呢？衰老细胞是指那些处于不分裂但新陈代谢活跃状态的细胞，有趣的是，它们在体内既起保护作用，又起病理作用。当衰老细胞积聚时，就像衰老过程中经常发生的那样，它们会启动一个炎症过程，这也是许多与年龄有关的疾病（如动脉硬化和肌肉退化）的基础。因此，有针对性地破坏衰老细胞有可能治疗广泛的疾病，并可能提高寿命。
在这项研究中，研究人员通过抑制受试小鼠体内的GLS1途径，来清除受试小鼠体内的衰老细胞。从长期来看，这也减少了与年龄相关的器官问题，也减少了与肥胖相关的健康问题。虽然该项突破性研究成果是在动物模型中取得，缺乏人类的长期数据，但该研究结果仍为抑制衰老提供了潜在策略。
然而关于蛋白质与衰老的关系有些自相矛盾：随着年龄的增长，人体对蛋白质的需求会增加，但同时氨基酸也会激活衰老途径。
这些途径中最重要的是mTOR途径（mTOR也是雷帕霉素的靶标，因此雷帕霉素被认为是潜在的抗衰老药物）。mTOR通路激活可以调节自噬作用减弱和胰岛素抵抗增强。而激活mTOR途径的物质包括亮氨酸、精氨酸和蛋氨酸。
来自西班牙莱里达大学生物医学研究所的研究显示，长寿人群中蛋氨酸的转硫途径被上调，蛋氨酸与负面的长寿效应相关。也就是说，限制蛋氨酸水平，可能更加长寿/代谢健康。
长寿人群中蛋氨酸的转硫途径被上调
Methionine transsulfuration pathway is upregulated in long-lived humans.
https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2020.11.026
这提示我们，氨基酸等生物标志物使我们能够评估衰老过程和可能的干预措施。但这一切看起来比我们想象的要复杂得多，继续探索这些化合物对生命健康的潜在影响仍十分必要。
因为这些生物标志物将是我们最终使用抗衰老措施的科学基础，比如药物。
实际上，人类为了实现长寿目标，已经在药物研发上做了许多尝试。2020年10月，来自中国南方医科大学附属南方医院的研究人员发表了一篇题为“Advancements in therapeutic drugs targeting of senescence”的综述，对可能影响细胞衰老的“长生不老药”进行了概述。这些药物大概包括三种类型：Senolytics、衰老相关分泌表型（SASP）抑制剂和营养信号调节剂。
Senolytics
Senolytics是促进衰老细胞死亡的化合物。Senolytics包括BCL家族抑制剂、Navitoclax、Panobinostat、儿茶素、PI3K/AKT抑制剂、达沙替尼、槲皮素、鱼精蛋白、HSP90抑制剂和FOXO调节剂。
2019年1月4日，来自美国的科学家在《柳叶刀》（The Lancet）子刊EbioMedicine上首次发表了用抗衰老类药物——Senolytics治疗人类一种与年龄相关的致命疾病的结果。
https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.12.052
在这项首个人体试验中，科学家们招募了14名被诊断为患有稳定、轻度至中度特发性肺纤维化（IPF）的老年人。每位参与者服用两种Senolytics类药物：达沙替尼（100 mg/day）和槲皮素（1250 mg/day），每周连续口服3天，连续3周。
试验结果显示，接受“达沙替尼+槲皮素”治疗后，患者的活动能力得到了最一致的改善：6分钟步行测试、定时坐立重复以及其它测量均显著提高。大多数患者的活动能力提高了5%以上。
2019年09月18日，科学家们在EBioMedicine上发表了抗衰老1期临床试验数据。这个试验招募11位糖尿病肾病患者，使用3天达沙替尼（100 mg/day）、槲皮素（1000 mg/day）组合。结果显示：11天后这些患者脂肪、皮肤中表达p16INK4A-和p21CIP1-的衰老细胞有所下降，与衰老相关细胞因子如IL-1α, IL-6, MMPs-9 和−12水平也有所下降。这是Senolytic药物首次在临床试验中显示短期治疗可以有较持续清除衰老细胞功能。
https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.08.069
Senolytics是一类选择性杀伤衰老细胞的药物。2015年，梅奥诊所的James L. Kirkland博士团队首次创作了这个词。并报道了首个Senolytics类药物组合：癌症药物——达沙替尼和一种作为补充剂出售的天然化合物——槲皮素（具有抗组胺和抗炎作用，一种存在于一些水果和蔬菜中的植物黄烷醇）。细胞培养实验表明，达沙替尼和槲皮素能够选择性地诱导衰老细胞死亡。其中，达沙替尼可清除衰老的人脂肪细胞祖细胞，而槲皮素对衰老的人内皮细胞和小鼠骨髓干细胞的杀伤作用更强。当两种化合物联合使用时，清除衰老细胞的功效是最强的。
Senolytics涉及的靶向信号通路
Advancements in therapeutic drugs targeting of senescence.
https://doi.org/10.1177/2040622320964125
但是，Senolytics的使用仍有几个关键问题需要解决。由于不同的Senolytics可能针对不同类型的衰老细胞，因此应根据不同的衰老细胞类型选择Senolytic药物。一些Senolytics具有显著的不良反应，因此需要对其进行评估，以确定其给药是治疗性的还是有害的。因此，需要更多的研究来确认衰老剂药物的安全性和有效性。
衰老相关分泌表型（SASP）抑制剂
衰老细胞会分泌促炎因子、免疫抑制剂、蛋白质消化酶等对邻近健康细胞有负面影响的物质，顾名思义，SASP抑制剂可以对这一过程进行抑制。SASP抑制剂主要包括各种抗氧化剂（如MitoQ、SS31、SKQ1、褪黑素、虾青素等）、灵芝、Wnt/β-catenin抑制剂、Klotho、ICG-001和JAK抑制剂。
SASP抑制剂涉及的靶向信号通路
Advancements in therapeutic drugs targeting of senescence.
https://doi.org/10.1177/2040622320964125
但这里也需要注意。虽然SASP抑制剂对健康有好处，但在应用前应慎重考虑。例如，适当摄入抗氧化剂可能有利于健康，而过量摄入外源性抗氧化剂可能会抑制内源性抗氧化酶的合成。此外，衰老细胞的SASP在某些情况下也可能具有好的作用。例如，研究表明，在小鼠模型中，衰老的成纤维细胞和内皮细胞很早就出现在皮肤伤口中，并起到加速伤口闭合的作用。
营养素信号调节器
营养物质的摄取对人体生长和健康至关重要。调整营养物质的摄取种类或途径或许可以帮助我们延缓衰老。
已知影响衰老的营养素信号调节剂有sirtuin调节剂（如白藜芦醇）、mTOR抑制剂（如雷帕霉素）、精氨酸、AMPK激活剂（如二甲双胍）、姜黄素和枸杞。
营养信号调节剂涉及的靶向信号通路
Advancements in therapeutic drugs targeting of senescence.
https://doi.org/10.1177/2040622320964125
然而，这些分子的效果似乎取决于机体环境，存在个体偏差。此外，这些调节剂还有一些副作用，如抑制免疫系统，使伤口愈合较慢等。
关于这三类潜在的抗衰老药物的有趣一点是，某些化合物不止在一种通路中发挥作用。例如，儿茶素可作为Senolytics，但也有抑制SASP的功能。
上述有几种化合物可以在我们的日常食物中找到。例如，儿茶素普遍在绿茶中可以找到，葡萄、蓝莓、覆盆子、桑椹和花生皮中存在白藜芦醇，姜黄中存在姜黄素，各种植物食品中都含有槲皮素和鱼腥草素，以及中药中使用的植物灵芝和枸杞都有抗衰老作用。
总体来说，抗衰老越来越被认为是医疗保健的重点。尽管死亡是不可避免的，但改变衰老，通过干预生物系统，可以充分减缓衰老的表型以缓解与年龄有关的功能下降。这些干预措施还可以延缓动物模型中许多致残的慢性疾病的发作，包括癌症，心血管疾病和神经变性。有些药物在这方面是非常有前途的。未来我们将继续探索这些干预措施的潜力以及使用这些药物进行临床试验的可行性，以探寻生命终结之前更长久地保持健康。