盘点2020｜牛晓辉：骨与软组织肿瘤治疗进展盘点
作 者 简 介
牛晓辉
牛晓辉，主任医师，教授、博士生导师，北京积水潭医院骨肿瘤科主任。中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤专家委员会主任委员，中国抗癌协会（CACA）肉瘤专业委员会前任主任委员，国际保肢协会（ISOLS）常务理事（board member），亚太骨与软组织肿瘤学会(APMSTS)常务理事，东亚骨与软组织肿瘤协作组(EAMOG)前主席、常务理事，中华医学会骨科学分会骨肿瘤学组副组长，中国医师协会骨科医师分会骨肿瘤专业委员会副主任委员。同时担任《中国骨与关节杂志》副总编辑、担任《中华外科杂志》、《中华骨科杂志》、《山东医药》等10余家期刊编委。
主要从事原发骨肿瘤如骨肉瘤的综合治疗、软组织肉瘤的综合治疗、转移癌的的外科治疗及多学科联合治疗的研究。承担了多项国家级科研基金项目。主持制定我国《CSCO经典型骨肉瘤诊疗指南》《CSCO软组织肉瘤诊疗指南》《CSCO骨巨细胞瘤诊疗指南》。以第一作者或通讯作者发表论文200余篇，其中SCI 30余篇。编写的专著10余部，主编《骨肿瘤标准化手术》、《骨科专家病例解析丛书-骨肿瘤》、《积水潭骨与软组织肿瘤病例精粹:多学科综合讨论》等；主译《骨科临床病理学图谱》、《骨科注射治疗手册》和《骨肿瘤影像学诊断实用指南》等。在骨与软组织肿瘤专业，共计培养北京大学和清华大学博士生14名，硕士生4名。
2020年骨与软组织肿瘤治疗进展盘点
牛晓辉
在骨与软组织肿瘤领域，近些年内科治疗发展迅速，但外科治疗仍然是最主要的治疗手段。2020年，骨与软组织肉瘤的外科治疗涌现出很多研究，为改变临床实践和指南更新提供了依据。本文总结了2020年度骨与软组织肿瘤外科治疗领域的一些重要研究。
2020年4月，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合人民卫生出版社在线上发布了2020版《CSCO经典型骨肉瘤诊疗指南》和《CSCO骨巨细胞瘤诊疗指南》。不同于政府规范，学会发布的指南是基于循证医学证据，吸收学科的最新进展，同时兼顾地区发展差异、药物和诊疗手段的可及性以及肿瘤治疗的社会价值等方面。制订指南的目的也正是为了规范我国骨肉瘤和骨巨细胞瘤的诊断与治疗，提高我国骨与软组织肿瘤的整体诊治水平。
中轴骨恶性肿瘤的治疗仍具有挑战性，尤其是中轴骨尤文肉瘤的治疗挑战性极大，手术治疗及其对肿瘤学预后的影响存在争议，三项最新研究与此相关。Andreou等[1]报道了Euro-EWING99研究中治疗和随访的180例骨盆和骶骨尤文肉瘤患者，发现骶骨肿瘤患者比骨盆肿瘤患者的预后更好。骶骨肿瘤患者接受手术联合放疗与单独接受放疗的肿瘤学预后相似，与此不同的是，骨盆肿瘤患者接受手术联合放疗后有更好的肿瘤学结果。另外，接受骨盆受累骨完全切除（髋臼肿瘤的I-II-III型切除）的患者生存率更高，提示对于这些患者给予包括彻底手术切除在内的综合治疗方案。另一项研究显示，接受骨盆尤文肉瘤切除后（如Andreou等[1]报道的彻底切除）髋关节移位重建的患者有更低的并发症发生率和更好的功能结果[2]。MD Anderson中心报道的一项研究同样肯定了手术在治疗复发性肿瘤中的作用[3]。
骨肉瘤的治疗方面也有一些研究进展。Birmingham研究组[4]报告了基于影像学显示肿瘤与血管的接近程度的骨肉瘤危险分层。该算法可通过术前影像学检查提供局部复发和生存率的预测，与基于标本中肿瘤化疗反应作出的预测相一致。Birmingham研究组[5]还报道了化疗诱导坏死对同期化疗后生存率的影响，以最佳坏死率为临界值的5年无事件生存率和总生存率分别为85%和72%，低于传统方法的计算结果。
病理骨折一直被认为是导致预后不良的危险因素，但这是因病理骨折本身还是肿瘤生物学特点导致的尚不得而知。Boston研究组[6]分析伴有病理骨折的骨肉瘤的microRNA序列发现，这些肿瘤具有不同于无病理骨折骨肉瘤的分子序列，且与更差的临床结果相关。这提示，病理骨折患者的预后较差可能是由肿瘤本身的特点决定的，而并不是病理骨折导致的。
与Birmingham研究组的报道相似，Norway研究者[7]发现可以通过影像学检查来判断软骨肉瘤发生转移的风险。这规避了软骨肉瘤组织学分级在预测预后方面的可变性。Houdek等[8]归纳了来自骶骨研究组的数据，并分析了骶骨脊索瘤患者局部复发、年龄和死亡率的相关性。较为重要的发现是，老年脊索瘤患者更容易死于其他原因，这使得对老年人的积极治疗策略受到质疑。
在良性骨肿瘤领域，Puri等[9]报道了动脉瘤性骨囊肿经皮硬化治疗的良好结果，这种治疗方法可以替代手术治疗许多患者。Tang等[10]通过大宗病例分析发现，骨巨细胞瘤伴或不伴继发性动脉瘤性骨囊肿患者的预后具有显著差异。
骨转移癌是骨肿瘤科常见的临床疾病，其中股骨是最常见的疾病部位。过去一年的几项研究发现了一些治疗方面的新进展。Tanaka等[11]报道了一种平衡性手术策略的结果，该策略根据患者的预后权衡了内固定的便利性和假体置换的耐久性。还有一些作者报道了关于转移癌术后并发症的研究结果。El Abiad等[12]补充了关于预防性治疗长骨转移益处的文献，证明了接受预防性治疗而非骨折后治疗的患者，30天致病率更低，住院时间也较短。来自Boston的作者定义了长骨转移癌外科治疗术后并发症发生的危险因素以及并发症对患者1年生存率的影响[13]。Varady等[14]提供了手术时间的分析结果，令人惊讶的是，髋部病理性骨折手术时间的适度延迟不会增加并发症的发生风险。上述几项研究强调了患者选择的重要性以及并发症在高危人群中的影响。
有研究报道了应用先进的智能计算方法来指导骨转移癌患者的治疗和管理。Thio等[15]介绍了机器学习算法预测肢体骨转移癌患者生存率的结果。同样，对于手术和非手术治疗的骨转移患者，Anderson等[16]提供了PATHFx 3.0算法的外部验证。这两组作者都在网上免费提供基于机器学习的计算器供临床医生使用。
脊柱仍然是骨转移的最常见部位。Li等[17]提供的数据表明，脊髓压迫导致完全瘫痪的患者可以在瘫痪后1周内通过手术获得临床获益。这与被普遍接受的理念不同，即手术时间超过48小时，受损的神经功能几乎不能恢复。这项研究可能改变医生的临床实践。Groot等[18]分析了脊柱转移癌术后出现症状性静脉血栓或肺栓塞的风险，建议对这些接受外科治疗的患者给予药物抗凝治疗，尽管既往并没有给予推荐。
过去的一年发表了许多关于骨肿瘤切除术后重建方式选择的论文。Yilmaz等[19]提供了一份关于全球模块化置换系统（GMRS）假体的长期结果的报告，该系统在临床实践中被普遍使用并取得了良好的临床效果。然而，手术并发症的发生和再次手术仍然是具有挑战性的问题。Theil等[20]分析发现，接受初次假体翻修的患者很可能会经历第二次并发症。研究结果表明，半数接受翻修手术的患者在平均术后17个月时出现了第二次并发症。这项研究量化了经历最初并发症的患者后续可能面临的不幸遭遇。
一些研究报道了儿童患者的保肢治疗结果。Tsuda等[21]报道了对124例儿童使用可延长假体进行至少10年的随访结果，无截肢生存率为93%，86%的患肢达到了目标长度，功能评分良好。然而，几乎所有患者都需要多次翻修手术。Sambri等[22]报道了101例接受Stanmore无创假体治疗儿童的短期随访结果，虽然患儿保肢率和肢体长度有改善，但10年的假肢生存率只有33%。这两项研究强调了这些技术在儿童患者中的作用和局限性。在另一项研究中，Tsuda等[23]回顾了应用儿童定制短节段固定术以保留骨骺方面的经验，结果患儿预后良好,假体5年生存率为78%，大部分保持骨骺生长，但并发症发生率为61%。
考虑假肢重建的局限性，外科医生也会选择生物重建。Li等[24]分析了60例患者接受Capanna技术（大段异体骨加髓内带血管蒂腓骨）重建后愈合情况的研究，患者术后愈合良好，整体并发症发生率低。此外，他们在组织学上证实了腓骨提供的主动愈合。Gupta等[25]报道了髂骶部切除后不重建以避免积极重建技术导致并发症的长期结果。与使用定制假体或血管化骨移植重建相比，不重建者获得了相当令人满意的结果，这提示人体在部分骨骼切除后仍有很好的自身适应能力。
很多情况下，截肢仍是可行甚至是更有利的选择。外科医生们早就认识到术后幻觉肢体疼痛给患者带来的困扰。Alexander等[26]报告了在肿瘤截肢患者中实施有针对性的肌肉神经重建和康复方案的经验，初步结果令人满意。
软组织肉瘤是临床上最常见的原发性肉瘤，最近的一些研究有助于我们更好地认识和治疗软组织肉瘤。Gannon等[27]报道了美国肉瘤协作数据库关于放疗和边缘宽度在肉瘤治疗中作用，结果表明，在减少局部复发方面，放疗可能与外科边界一样重要（或更重要），这对于为了保留重要结构而导致切缘阳性的病例具有更重要的意义。
生存期的预测是患者和临床医生共同关注的重要问题。Kim等[28]比较了四肢软组织肉瘤患者的精算生存率（标准生存指标）和条件生存率，与Kaplan-Meier分析相比，使用后者的条件生存率分析可以更有效地进行预测。例如，可以预测已存活2年的患者在5年和10年时仍然存活的可能性，这是首次报道对四肢软组织肉瘤患者进行这种类型的分析。
其他一些研究分析了晚期软组织肉瘤的治疗结果。Nevala等[29]提供了软组织肉瘤患者接受肺转移切除术的长期结果，包括接受观察、不完全切除和完全切除患者的生存评估。完全切除的患者5年无病生存率为17%，这意味着有可能获得持久的治愈。一项3期前瞻性随机临床试验应用奥拉单抗治疗局部进展或转移性软组织肉瘤[30]，结果为阴性。这项试验在两个方面很重要：第一，可能标志着在这一领域已经达到了化疗上限效应；第二，尽管这是一个阴性结果的试验，但却得到所有3期软组织肉瘤试验中最长的中位生存时间，突出了整体治疗方案的益处。Gamboa等[31]的研究介绍了根据解剖部位和组织学分层的软组织肉瘤的循证治疗方案。
手术联合放疗往往容易引起伤口并发症，两项研究以有临床意义的方式研究了这个问题。Bedi等[32]利用美国肉瘤协作组织数据库的数据评估肢体软组织肉瘤切除术后并发症的发生风险，这些数据可以提供定量的风险分层和患者咨询信息。Houdek等[33]报道了肥胖对下肢软组织肉瘤切除术后并发症发生和预后的影响。虽然病态肥胖与术后并发症的发生相关，但这些患者最终获得的肿瘤学和功能结果与正常体重患者没有差异。这项研究的发现反驳了一些针对超重患者的悲观和潜在的偏见。
虽然侵袭性软组织肿瘤通常比肉瘤更容易治疗，但它们的预后和理想治疗方法仍然存在不确定性。Mastboom等[34]报道了一项关于局限性腱鞘膜巨细胞瘤/色素沉着绒毛结节性滑膜炎的国际多中心研究，患者的3年、5年和10年局部无复发生存率分别为88%、83%和79%。Newman等[35]分析了硬纤维瘤患者的报告结果测量信息系统（PROMIS）功能评分，结果显示，接受积极局部治疗（手术和/或放疗）的患者无事件生存率并没有显著高于单独接受全身治疗者。然而，接受局部治疗的患者功能评分明显较低。这些结果同样强调了外科手术在硬纤维瘤治疗中的作用越来越小。
在过去的一年里，《CSCO经典型骨肉瘤诊疗指南》的更新和《CSCO骨巨细胞瘤诊疗指南》全新指南的发布，标志着我国骨与软组织肿瘤的规范化诊治继续向前迈进。原发恶性骨肿瘤的外科治疗领域、骨转移癌的外科治疗、骨肿瘤切除后重建方面及软组织肉瘤的外科治疗领域都获得了一定的进展，未来在综合治疗领域，骨与软组织肿瘤的诊治一定会获得更多的进步。
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