蛋白质分析将成医学研究新范式？新锐获贝佐斯投资并SPAC上市，2年内产品上线，或可识别超95%的蛋白质

生命科学的研究重心，或将从基因组学转移到蛋白质组学。

作为后基因组时代的核心研究领域和新范式，蛋白质组学对进一步认识和理解生命以及疾病发挥着重要作用。蛋白质是许多疗法和医药产品的核心，正常的蛋白质可以控制癌细胞，促进自然愈合过程，或者促进有益物质的产生。

不过，寻找和测试新的蛋白质分子并不容易。就像基因测序打开基因组时代的大门一样，蛋白组学也需要强大的测序技术来支撑。尽管目前入局者不算太多，但资本市场早已风起云涌。

就在昨日，MIT 背景的 Glyphic Biotechnologies 融到了超 600 万美元的种子轮融资，它试图做的事情就是通过加快蛋白质测序步骤，从而大幅缩短药物开发的时间。这轮融资的领投方正是此前曾投资基因测序独角兽 10× Genomics 的 OMX ventures。

由于蛋白质测序领域相对比较新兴，该领域的活跃玩家也大多是类似于 Glyphic Biotechnologies 这样的初创公司，不过有几家成立时间相对较早，比如在 2015 年前后的 Quantum-Si，Erisyon，Nautilus Biotechnology。

其中，位于西雅图的 Nautilus 发展速度飞快，这家公司获得了杰夫・贝佐斯 (Jeff Bezos) 的风险投资公司 Bezos Expeditions、微软联合创始人保罗・艾伦 (Paul Allen) 的 Vulcan Capital 等风投机构的支持。在今年 2 月通过与 Perceptive 旗下的 SPAC 公司合并上市，单今年上半年通过私募和 IPO 就拿到了近 40 亿美元。目前市值虽只有近 5 亿美元，但成长潜力巨大。

图 | Nautilus 的投资人阵列（来源：crunchbase）

公司在西雅图和旧金山湾区已经有 100 多员工的规模，诺贝尔奖获得者 Lee Hartwell 担任公司的科学顾问。

本文将以 “当红炸子鸡” Nautilus 作为研究对象，剖析其技术壁垒和商业模式、以及发展前景。

诊断检测的 “圣杯”？

Nautilus 称，其正在开发一种蛋白质测序仪器以及配套解决方案，该平台有潜力识别和计数大于 95% 的蛋白质。这家公司此前称，现有的检测工具只能检测血液样本中 8% 的不同类型的蛋白质。

哈佛大学蛋白质组学研究所 (Institute for Proteomics) 创始人、Nautilus 顾问 Joshua LaBaer 称，Nautilus 正在设计诊断检测的 “圣杯”。

蛋白质占人体重量的 16%-20%，也就是说一个 60 公斤的成年人体内有 9.6-12 公斤的蛋白质。人体细胞中大概有 20000 种不同类型的蛋白质，根据细胞内蛋白质数量和种类的不同，细胞的功能也各不相同。

蛋白质的发现最早可以追溯到 18 世纪，不过直到 20 世纪初，科学家才开始真正意义上进行研究。早期研究蛋白质的壁垒主要在于如何获取大量纯化的蛋白质。后来英国生化学家桑格（Frederick Sanger）将胰岛素的 51 个氨基酸序列完成了定序，并借此获得了诺贝尔化学奖。

图 | Frederick Sanger（来源：Wikipedia）

DeepMind 使得预测 98.5% 的蛋白质结构成为可能。而在 biotech 技术的前沿，每天都要制造和测试新的蛋白质，需要对不同类型蛋白质在细胞中的含量进行测序，这仍然是一个复杂且耗时的过程，并且可计算的蛋白质类型只占到所有蛋白质类型的一小部分。另外，与 DNA 不同的是，蛋白质水平会随着人的饮食和环境水平而波动。

为什么要量化蛋白质组？

事实上，健康细胞和患病细胞中所含的蛋白质的数量和质量都是不同的。如果可以计算细胞中蛋白质的数量，那么一方面，可以根据蛋白质含量水平更早地发现疾病和癌症，另一方面，药物开发人员也可以更明确地设计出针对特定类型蛋白质的药物。

“我们将可以以更细的粒度对疾病进行区分。” 一家健康领域咨询公司 Popper and Company 的负责人评价说。

Joshua LaBaer 补充说，这也是 Nautilus 公司被划分在 “精准医学” 领域的原因。

Nautilus 的目标就是，通过打造测序仪，实现量化每种蛋白质在样本中的存在数量。它的最终目标是，提供完整的蛋白质组描述，能显示出血液样本或者来自人体不同器官的组织样本中，每种蛋白质的数量。

现在的蛋白质一级结构测序主要有两种方式：质谱法和使用蛋白质测序仪的埃德曼降解法（Edman degradation method），前者仍是主流。

质谱法的主要原理是测量经过磁场的带电粒子的速度，从而计算其分子量。具体来说，蛋白质是由氨基酸依次连接形成的，将蛋白质打断之后可以得到包含相似序列的小肽段，通过测量这些肽段之间的分子量之差，就可以判断出氨基酸在蛋白质序列中的位置，从而实现蛋白质测序。

埃德曼降解法是蛋白质或肽的氨基末端分析法之一，可根据目标肽到单个氨基酸残基的片段化模式确定肽的序列。埃德曼降解就是从多肽链游离的 N 末端测定氨基酸残基的序列的过程。N 末端氨基酸残基被异硫氰酸苯酯修饰，然后从多肽链上切下修饰的残基，再经层析鉴定，余下的多肽链（少了一个残基）被回收再进行下一轮降解循环。

图 | 利用埃德曼降解法进行多肽的 N 端测序（Smith J B. Peptide sequencing by Edman degradation. e LS, 2001.）

蛋白质分析界的 Illumina

据 Markets and Markets 的数据显示，全球蛋白质研究市场在 2021 年将达到 250 亿美元，到 2026 年将增长一倍以上。

Nautilus 的早期投资者之一，Vulcan Capital 的一位董事说，他很难预估蛋白质研究市场到底有多大，因为 Nautilus 正在创造以前从未有过的蛋白质研究能力。

提及创办公司的目标，联合创始人之一 Parag Mallick 说：“任何想要自己蛋白质组的人，都能得到他想要的”。2016 年，Parag Mallick 和 Sujal Patel 共同创办了这家公司。

图 | Parag Mallick（左）和 Sujal Patel（右）（来源：Nautilus）

尽管 Nautilus 的目标是 “让任何想要得到自己蛋白质组的人得到自己想要的”，但是这家公司的服务并不打算直接面向消费者，不会像 23andMe 一样，消费者自己采集唾液并邮寄回去就可以实现基因分析。他们更倾向于做 23andMe 背后的公司。

从某种角度来说，可以把 Nautilus 看作是蛋白质分析领域的 Illumina，不仅可以给专业的检测企业使用，间接面向消费者，也可以给科学家和研究人员、医院、以及制药公司使用。

作为一门生意，Nautilus 选择该商业模型的原因很简单。23andMe 的市值目前接近 40 亿美元，而 Illumina 的市值已经超过了 700 亿美元。

另一方面，这也和创始人 Sujal Patel 的背景相关。他此前创办了一家 2B 的数据存储软硬件公司，在分销模式方面有丰富的经验，包括搭建 B2B 销售团队、以及向客户运送大型的昂贵仪器的经验。

Nautilus 称，其测序仪将在 2023 年底推出，售价大约在 110 万美元，其中还包括几年的软件和维护服务。

其官网介绍，他们正在打造的蛋白质组学分析平台，将以极高的灵敏度和极大的规模识别和量化蛋白质组。

具体步骤为：首先，单个完整的蛋白质分子通过特定方式固定之后，沉积在有数十亿个 “着陆位” 的阵列板上。接着，多循环成像以及独特的结合试剂，可以实现对单个蛋白质进行重复、非破坏性的探测。最后，这些结果被进行数字化分析，就有可能实现在一个极强的动态范围内进行大规模的量化分析。

图 | 单分子蛋白质组分析步骤（来源：公司官网）

与质谱仪的竞争格局

正如文章开头提到的，除了 Nautilus 以外，还有几家公司也在做同样的是事情。Quantum-Si 也在今年上市，目前市值近 12 亿美元，这将是 Nautilus 极强的竞争对手。

不过 Sujal Patel 在接受媒体采访时表示，他并不关心谁能第一个把仪器做出来，而是更关心长远的目标。他说，Illumina 也不是其领域的第一个，但它是最成功的。

Nautilus 认为，它和其他公司的一个差异化区别在于，其他家的仪器需要 “消化” 蛋白质，或者将之分解成更小的碎片，以方便量化。但这种破坏会造成关键信息丢失。相比之下，Nautilus 可以保证蛋白质的完整性。

打造新仪器的公司屈指可数，大部分公司还是停留在对原有仪器的升级和改进上。

一些科学家认为，Nautilus 的仪器并不会替代现在常用的质谱仪。

图 | 小型质谱仪。MIT 的研究团队正在尝试打造可以手持的更小的质谱仪（来源：Medical College of Wisconsin）

2020 年，质谱仪的市场规模预估在 41 亿美元，并将以每年 6.5% 的速度增长。高端质谱仪的价格也和 Nautilus 的价位相近，在 100 万美元左右。

在国内，大部分蛋白质组学分析服务公司，仍然是基于质谱 / 高通量质谱的数据分析，较少有打造新的蛋白质分析仪器的公司。相关公司包括西湖欧米、百泰派克生物、北京华大蛋白质研发中心、上海华盈生物、安必奇生物、碧云天等。

-End-

---