茶碱单药或联合口服激素治疗慢阻肺有效吗？中国的多中心数据来了
中低收入国家的慢阻肺（COPD）负担很重，但因无力负担或药物不可及，无法使用慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）策略推荐的一线药物，常用廉价的茶碱和口服激素来治疗。2021年6月，发表在《Eur Respir J》的一项在中国37家中心进行的随机、三组、双盲、双模拟、安慰剂对照研究显示，茶碱单药或联用口服激素或是无效治疗。
COPD的全球负担正不断增加，这一负担大部分来自中低收入国家（LMIC）。COPD的药物治疗主要是早期和持续使用支气管扩张剂，后期用吸入性糖皮质激素以预防病情加重。
当前，GOLD指南建议，对于症状性COPD，在所有GOLD阶段单独或联合使用短效支气管扩张剂（SABA）和长效支气管扩张剂（β激动剂[LABA]和毒蕈碱拮抗剂[LAMA]）。茶碱用作支气管扩张剂也有获益，但由于其潜在毒性，除非吸入性长效支气管扩张剂不可及或负担不起，否则不推荐作为COPD的强化治疗。许多中低收入国家就是如此，除了SABA外，目前茶碱是COPD的主要治疗药物。
在减少急性加重方面，吸入性糖皮质激素发挥重要作用，尤其是频繁急性加重者和气流阻塞更严重者，但根据1秒用力呼气量（FEV1）或肺功能下降测量指标，其对气流的影响很小或没有，导致人们普遍认为COPD是一种糖皮质激素耐药性疾病。
在中低收入国家，对于大多数COPD患者来说，包括吸入性糖皮质激素（ICS）在内的大多数吸入性药物，既负担不起也无法获得，经常使用的是负担得起的口服药物。体外和体内研究表明，低剂量糖皮质激素联合低剂量茶碱对COPD具有协同的有益抗炎作用。这种作用的分子机制为通过茶碱增加细胞核组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）的活性而发生，在COPD患者细胞中HDAC2活性降低，从而阻止糖皮质激素的抗炎作用。小型临床研究表明，低于引起支气管扩张水平的低剂量茶碱，就可以逆转COPD中糖皮质激素的不敏感性。一项小型研究也显示，低剂量茶碱对FEV1和急性加重有影响。
最近发表的一项随机对照试验，即茶碱与吸入性糖皮质激素（TWICS）试验在服用ICS的COPD患者中考察了这种作用。在事后分析中，将茶碱加入到维持ICS和吸入性支气管扩张剂治疗中，与安慰剂相比，尽管低剂量茶碱治疗1年并没有减少COPD急性加重的次数，但严重（住院）急性加重显著减少。但是，该研究设计没有评估ICS的依从性，因此不清楚患者是否服用了足够数量来验证这一假设。
发表在《Eur Respir J》的该项研究，按1:1:1的比例，将有症状的中至极重度COPD患者随机分配接受安慰剂每日2次+安慰剂每日1次、低剂量茶碱100 mg每日2次+安慰剂每日1次、或低剂量茶碱100 mg每日2次+低剂量口服泼尼松5 mg每日1次，持续48周。主要终点指标是年化加重率。
随机分组1670名受试者，其中1242人完成了研究，1142人第48周的数据可用。受试者（75.7%男性）平均64.4岁，使用支气管扩张剂后FEV1（均值±sd）为1.1±0.4 L（预测值的42.2%），St George呼吸问卷（SGRQ）评分为45.8±20.1。
3种治疗的年加重率之间的差异可以忽略不计：茶碱+泼尼松为0.89（95% CI 0.78～1.02），茶碱+安慰剂为0.86（95% CI 0.75～0.99），安慰剂为1.00（95% CI 0.87～1.14）。
茶碱+泼尼松组vs汇总比较组的比率为0.96（95% CI 0.83～1.12），茶碱+安慰剂vs安慰剂的比率为0.87（95% CI 0.73～1.03；p=0.101），茶碱+泼尼松vs安慰剂的比率为0.90（95% CI 0.76～1.06；p=0.201）。
住院、FEV1、SGRQ和COPD评估测试评分组成的次要结局显示，治疗组之间没有显著统计学差异。除加重以外的严重不良事件＜2%，并且在治疗组之间没有差异。
由此，作者认为，与安慰剂相比，单独使用低剂量茶碱或联用泼尼松不会降低加重率或临床上重要的次要终点指标。
在中国进行的这项大型随机对照试验显示，低剂量茶碱联合泼尼松vs安慰剂或单独低剂量茶碱相比，年加重率没有差异。而且低剂量茶碱联合泼尼松在次要结局指标中也没有任何获益，包括生活质量和肺功能。
也就是说，低剂量茶碱联用泼尼松不会比单用低剂量茶碱额外带来获益，并且与安慰剂相比，单独低剂量茶碱也没有提供临床获益。
由此可见，低剂量茶碱可能在细胞水平上能改善COPD患者的糖皮质激素应答，但不能充分恢复HDAC水平或活性，以产生明显的临床获益。此外，根据研究中的随机血液检查，可以得知含泼尼松治疗组患者总体对干预依从，因此可以排除ICS依从性的影响。
总之，对于中至极重度COPD患者，为省钱用低剂量茶碱可能是无效治疗，无法减少急性加重，联用口服激素也效果不佳。
（选题审校：闫盈盈 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Eur Respir J. 2021 Jun 10;57(6):2003338.
The effect of low-dose corticosteroids and theophylline on the risk of acute exacerbations of COPD: the TASCS randomised controlled trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33334939/