多药治疗可克服B细胞恶性肿瘤对CAR-T的耐药性

试验发现

在复发性或难治性B细胞恶性肿瘤患者中，用嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗引起了较好的总缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）。然而，高达50%的患者会病情复发。

在第25届国际血液恶性肿瘤大会上，斯坦福大学医学中心（血液和骨髓移植）医学副教授David B.Miklos医学博士在报告中指出，靶向多种抗原的CAR制剂可能是突破这种耐药性的关键。

先前的试验已经确定了与CAR-T治疗后复发相关的一些因素，包括CD19抗原的丢失和CD58抗原的异常，这有助于激活工程化改造的T细胞并帮助杀死癌细胞。

试验数据

Jean Oak博士及其同事在2018年美国血液学学会年会上的一次报告中发现，在22名难治性B细胞淋巴瘤患者中，有8名（36%）在第28天后对axicabtagene ciloleucel（Axi-cel）治疗无效或病情复发。5例（62%）治疗失败的患者CD19丢失或下调，表明单一靶抗原丢失是一种常见的CAR-T失效机制。

Majzner等人分析了接受axicabtagene ciloleucel治疗的51例复发性或难治性B细胞淋巴瘤患者的CD58状态。12例（24%）患者有CD58突变或表达缺失，其中11例有进展性疾病。

试验发现CD4+表达是患者缓解的一个指标。例如，Zinaida Good博士和她的同事进行了一项研究，试图确定细胞特征，区分弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者和进展性疾病患者，其中DLBCL患者接受axicabtagene ciloleucel治疗6个月后达到持久完全缓解（CR）。他们发现，第7天出现的CD4+细胞与6个月时的临床预后高度相关。

斯坦福大学的研究人员在过去4年里一直在用一种叫做“环型CAR”的双特异性二价多肽进行实验，克服抗原丢失。Miklos展示了一项研究双特异性抗 CD19/CD22的1期剂量递增试验的数据，该试验使用一个独立的Prodigy生产系统为急性淋巴细胞白血病（ALL；n=17）、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL；n=2）和DLBCL（n=20）患者生成CAR T细胞。

“我们观察到ALL患者在第28天总缓解率为100%，完全缓解率为88%。”Miklos说，“Kaplan-Meier曲线显示淋巴瘤在6个月后下降了50%，但实际上是29%。事实上，我们认为上市产品对淋巴瘤的缓解并不是很好。”

此外，36%的DLBCL或PMBCL患者和50%的ALL患者出现病情复发。Miklos表示，斯坦福大学和其他研究小组将用新的结构和策略重新研究多抗原靶向。对于成人复发性或难治性ALL患者，仍需一种上市的药物。

然而，其他的研究者也取得了一些成功。Nirav N.Shah医学博士及其同事对复发性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病使用双特异性抗CD20、抗CD19（LV20.19）CAR T细胞。22名患者中有18名（82%）在第28天有总体缓解，CR发生率为64%。这是一项1期剂量递增和扩展试验，旨在评估安全性以及使用CliniMACS Prodigy系统现场制造的可行性。

参考文献：

https://www.onclive.com/view/multi-agent-therapy-may-overcome-car-t-resistance-in-b-cell-malignancies