双重检查点阻断治疗罕见甲状腺肿瘤有效

甲状腺恶性肿瘤中最常见的是甲状腺癌，极少数可有恶性淋巴瘤及转移瘤，甲状腺癌占全身恶性肿瘤的1%。除髓样癌外，绝大部分甲状腺癌起源于滤泡上皮细胞。原发性甲状腺淋巴瘤是少见的甲状腺恶性肿瘤，占甲状腺癌的1%~2%，男：女为1:3。大多在桥本甲状腺炎的基础上发病，多数为非霍奇金淋巴瘤。是淋巴瘤中唯一女性发病为主的肿瘤。甲状腺转移瘤并不多见，据尸检检查资料，死于播散性癌症患者的甲状腺，有4%~24%受累。甲状腺转移瘤的来源不外乎三个方面：邻近结构直接扩散(如咽喉、食管等)、淋巴转移(常见的主要是乳腺癌)、血行转移(乳腺癌、肺癌、肾细胞癌、皮肤黑色素瘤、纤维肉瘤、肝及胆道癌、卵巢癌等)。

根据2期SWOG S1609 和罕见肿瘤(DART)临床试验(NCT02834013)对甲状腺癌患者的治疗结果，双抗CTLA-4和抗PD-1阻断剂联合ipilimumab(Yervoy，伊匹单抗) 和nivolumab (Opdivo，纳武单抗)诱导的客观缓解率(ORR)为12%。

 

这两种药物被证实在许多不同的肿瘤组织中有效，包括黑色素瘤和肺癌，但它们治疗罕见肿瘤的治疗效果尚未确定。这项研究是一项前瞻性、开放标签、多中心试验，旨在探索这种组合对罕见癌症的疗效。

（伊匹单抗）

每6周静脉注射(IV)伊匹单抗1 mg/kg加每2周静脉注射纳武单抗240mg。研究的主要终点是客观缓解率，次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、超过6个月的稳定疾病(SD)和毒性。

甲状腺队列患者的平均年龄为59岁(范围33-78岁)，其中10例(59%)患者为男性。47%的患者中最常见的甲状腺癌亚型为乳头状癌（PTC），而队列中的其他亚型包括甲状腺髓样癌(MTC;24%)，甲状腺未分化癌(ATC;24%)和Hurthle细胞组织学(6%)。

在客观缓解方面，2例患者为部分缓解(12%)，其中1例为甲状腺乳头状癌（PTC）, 1例为甲状腺未分化癌（ATC）。4例ATC患者中有1例反应持续了2年以上(25%)。6例(35%)疾病稳定（SD）的患者持续时间超过6个月，2例(12%)持续时间少于6个月临床获益率为59%。1例甲状腺乳头状癌（PTC）患者由于毒性(包括神经性疼痛和关节疼痛)而提前退出，SD超过1年，但未被纳入疗效评估。

中位无进展生存期为9.5个月，中位总生存期未达到。6个月的无进展生存率为58%，6个月的总生存率为88%。

（纳武单抗）

最常见的不良反应包括疲劳、脂肪酶升高、急性肾损伤、腹泻、全身肌无力、厌食、瘙痒、恶心和的丙氨酸转氨酶升高。最常见的免疫介导的不良事件包括急性肾损伤和脂肪酶升高。

免疫疗法和单克隆抗体，如nivolumab（纳武单抗）和ipilimumab（伊匹单抗），可能有助于机体免疫系统攻击癌症，这些疗法也可能会干扰肿瘤细胞的生长和扩散能力。

FDA批准该组合用于治疗转移性或复发性非小细胞肺癌患者，其肿瘤表达PD-L1≥1%，且无EGFR或ALK肿瘤突变。该组合于2020年5月获批，3期CheckMate 227研究的积极结果表明，与单纯化疗相比，总生存期明显改善。

最近，2020年10月，FDA还批准该组合用于一线治疗不可切除的恶性胸膜间皮瘤成人患者，这是第一个也是唯一一个免疫治疗方案，用于治疗未经治疗的、不可切除的疾病。

参考资料：

1. Chae YK, Othus M, Patel SP, et al. A phase ii basket trial of dual anti-cdla-4 and anti-pd-1 blockade in rare tumors (DART) SWOG 1609: the thyroid tumor cohort. Poster presented at: SITC Annual Meeting. November 11-14, 2020; Virtual.

2. FDA approves nivolumab plus ipilimumab for first-line mNSCLC (PD-L1 tumor expression ≥1%) BMS [news release]. FDA. May 15, 2020. Accessed November 12, 2020. https://bit.ly/3cwvlo2

3. U.S. Food and Drug Administration Approves Opdivo® (nivolumab) + Yervoy® (ipilimumab) as the First and Only Immunotherapy Treatment for Previously Untreated Unresectable Malignant Pleural Mesothelioma. News release. Bristol Myers Squibb. October 2, 2020. Accessed November 12, 2020. https://bwnews.pr/2GACgkT