【有机】JACS：铬催化烯丙基脱氟反应实现羰基自由基与烯烃的偶联
通过羰基自由基的形式实现羰基化合物与烯烃的偶联反应，可以合成线性和环状烷基醇类化合物，但是这类反应一般需要在还原的条件下进行。因此，反应生成碳碳键的同时会伴随着碳氧和碳碳键的还原（Scheme 1A）。早在1983年，Corey和Pyne以过量的锌粉、三甲基氯硅烷（TMSCl）和2,6-二甲基吡啶作为还原剂实现了羰基化合物与烯烃的偶联反应。随后，研究发现，碘化钐、三烷基氢化锡和二茂钛(III)等还原剂也可以促使羰基化合物与烯烃发生偶联反应。上个世纪80年代，Fukuzawa和 Molander发展的当量碘化钐参与的羰基化合物与烯烃的偶联被广泛地应用于天然产物以及重要骨架的合成。需要注意的是，在此反应中，由于碘化钐较强的还原能力，导致反应的官能团兼容性较差。随着对这一反应研究的不断深入，Cossy等人报道了紫外光激发的分子内羰基化合物与烯烃的偶联反应。最近，在钌或铱等光催化氧化还原的条件下，也可以实现可见光激发羰基化合物与烯烃的偶联。此外，此类反应也可以通过电化学的方式实现。
目前的研究发现，gem-二氟烯烃作为羰基的生物电子等排体有望通过对羰基基团的取代提高药物分子的性能。近些年，含有gem-二氟烯烃的生物活性化合物也相继被报道。此外，gem-二氟烯烃可以通过简单的衍生化制备含氟化合物。过去的几十年，有机化学家发展了一系列合成gem-二氟烯烃的新方法。例如，以简单的醛、酮和重氮化合物作为反应前体，通过gem-二氟烯基化反应可以直接合成gem-二氟烯烃。此外，预先生成的有机金属试剂或强碱对α-三氟甲基烯烃的亲核攻击、β-氟消除也可以制备gem-二氟烯烃。近些年，随着过渡金属催化、路易斯酸催化以及光催化在这一领域的应用，此类脱氟交叉偶联反应得到了进一步的发展。最近，中国科学技术大学的王川教授课题组及其他课题组相继实现了过渡金属催化剂镍或/和钛催化亲电试剂与α-三氟甲基烯烃的交叉偶联反应（Scheme 1B）。
基于课题组前期在这一领域的研究，王川教授课题组以丰富、廉价且易得的醛类化合物作为原料，尝试了醛与α-三氟甲基烯烃之间的烯丙基脱氟自由基偶联反应。在他们的研究中，基于之前发展的镍催化体系或者钛催化剂体系，此类反应并没有发生。作者认为，此类反应面临如下几个方面的挑战：（1）避免常规的酮基烯烃偶联反应；（2）抑制竞争性的频哪醇偶联反应；（3）控制反应的选择性。最近，王川教授课题组高效、高选择性地实现了铬催化烯丙基脱氟反应，实现羰基自由基与烯烃的偶联（Scheme 1C）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc. 上（DOI: 10.1021/jacs.1c04531）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者对反应条件进行了优化。最终，作者发现以CrCl3（10 mol%）作为催化剂、双氮配体L1（12 mol%）作为反应的配体、Zn（3 equiv）和TMSCl（3 equiv）作为还原剂的条件下可以99%的核磁收率实现1a和2a的偶联反应（Table 1）。作者发现，在无CrCl3或者无还原剂的条件下，此类反应无法进行。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
在得到最优的反应条件之后，作者对醛类化合物的底物的适用范围进行了考察 （Table 2）。对于不同取代基团（烯基、炔基、烷氧基、溴以及氮杂环丙烷）的烷基醛类化合物，此类反应可以很好地进行，反应结束之后得到gem-二氟高烯丙基取代的醇类产物。此外，此类反应也适用于芳基醇类化合物3ax。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
此外，作者还对α-三氟甲基烯烃的底物适用范围进行了考察 （Table 3）。无论是供电子基团、吸电子基团或者氨基酸等复杂骨架衍生的芳基取代的α-三氟甲基烯烃，反应都可以高效的进行。接着，作者对得到的高烯丙基醇类产物进行了衍生化研究（Scheme 2）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，作者结合对照实验以及反应动力学的相关研究，提出了如下的反应机理（Scheme 6）。首先，Cr(III)被还原为Cr(II)物种。随后，醛2在Cr(II)、Zn和TMSCl的还原下得到Cr(III)物种A。随后，A与三氟甲基烯烃1经迁移插入，碳碳键形成得到Cr(III)中间体C。然后，中间体C经历β-F消除反应生成中间体D。最后，D经酸促进的脱甲硅烷基化得到最终产物3。同时，在锌的作用下，Cr(III)被还原为Cr(II)进行下一次循环。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：王川教授课题组以丰富、廉价且易得的醛类化合物作为原料，实现了铬催化醛与α-三氟甲基烯烃之间的烯丙基脱氟自由基偶联反应，高效、高选择性地得到了一系列多取代的高烯丙基醇类化合物。