一顿花里胡哨的操作，与一个驱蚊利器的诞生
上世纪80年代，化工制药公司拜耳的科学家们想要研发一种新的驱蚊成分。
乍一看他们是不是闲得没事干？
杀掉，就赢了吗？
即使在四十年前，人类也并不缺乏对抗蚊子的手段。不说纱窗、蚊帐这类基础物理隔绝手段早有上千年的历史，各类化学杀灭手段也随着十九、二十世纪的科学大发展不断涌现。便宜有效著称的杀虫剂DDT一度大杀四方，以各种拟除虫菊酯为有效成分的蚊香等杀虫工具也开始走进千家万户。
不过，蚊子从未被真正战胜过。
图 丨 pixabay
别说战胜了，在和平年代，蚊子往往能成为全世界杀人最多的物种。这是因为它们的叮咬不仅烦人，还能传播疟疾、登革热、寨卡等恶性传染病。蚊子的活动范围，也随着气候变化和人类世界的全球化不断扩张。而人类却在不断失去昨日的趁手武器：风光一时的DDT被《寂静的春天》拉下神坛、不断被曝出各种副作用；与此同时，抗奎宁/氯奎的疟原虫、抗菊酯的蚊子不断涌现。1980这一年，疟疾造成全球约100万人死亡，这个数字后续多年还在不断攀升。
1980~2010年全球因疟疾死亡的人数。人类意识到危机并不算晚，但仍付出了相当的代价丨参考文献[2]
如拟除虫菊酯这种杀虫剂，给予一个物种选择压力，又没办法让蚊子彻底消失，活下来的各个是“蚊才”，它们继续繁衍产生的后代，抗药性就越来越强。这个剧本，很像各种无惧抗生素的耐药菌给人类上过的那一课。
如果你留意观察就会发现，蚊香（以及电蚊香）中的拟除虫菊酯种类一直在变化，如同新抗生素的和新耐药菌的交替“进化”丨pixabay
于是，人们在开发新型杀虫剂的同时，重新把目光投向了驱蚊剂——顾名思义，只是为了驱赶蚊子的药剂。
驱蚊剂的作用机理，在于干扰蚊子的嗅觉，让你在蚊子面前全无“人味”，从而起到驱蚊效果，而且不会像杀虫剂产生环境问题。从使用体验上，驱蚊剂更偏重于灵活的个人防护。喷一层“护甲”在身上，就不必龟缩蚊帐内，或者把自己闷在满是蚊香味的屋子里，不论想开窗通风或是出去亲近大自然，都方便不少。
驱蚊剂在户外使用有很大优势
80年代的人们，仍在使用二战末期美国农业部开发的驱蚊剂——避蚊胺（DEET）。能获得这样简单粗暴的俗名，实力（效果强）和运气（生得早）都脱不开关系。它至今还是WHO推荐的两种抗疟疾驱蚊剂之一，不过科学家已经发现它偶尔会引起皮疹，在肘窝、膝窝、腹股沟等皮肤娇嫩的部位尤甚。此外，你还需要忍着显著的气味、喷在皮肤上粘腻感、对某些塑料/织物的腐蚀。
并非只有拜耳注意到了这些问题，制药届的知名友商默克（Merck）在1979年就推出了驱蚊酯（IR 3535），相比避蚊胺，驱蚊酯在刺激性问题上有所缓解。遗憾的是效果不够持久，世界卫生组织在2000年发布的评估报告中显示，目标剂量为0.3 mg a.i./cm2在大约2-3小时内对几种伊蚊和库蚊提供95%的保护。[7]
所以于公于私，拜耳的科学家都不能淡定了。80年代，拜耳联合德国雷根斯堡大学、霍恩海姆大学的研究人员，开始寻找新的答案。
八百里挑一的竞赛
为找出理想的成分，研发人员最初列出了八百多个候选分子[10]。第一轮海选中，带有特定基团、造型合适的分子才能进入下一轮。如拼乐高一般的分子建模技术（molecular modelling），大大加速了这个八百里挑一的进程。
建模中的憎水口袋与候选分子丨参考文献[3]
通过建模，研究人员找到了驱蚊成分化学结构上的几个特征：酰胺、sp3杂化氧原子，以及连接两者、带有杂原子的憎水基团，“羟哌酯”就从数百个候选分子中脱颖而出——这是一个包含羟基和哌啶环的酯，它的中文名就由此而来。
羟哌酯结构简式丨Chemicalbook
金杯银杯，不如蚊子老爷们的口碑。羟哌酯和其他候选成分要过的最关键一关，是实际的叮咬实验。
而这世界上第一批“尝鲜”的蚊子，生活条件可能比你想象的要好得多。它们住的大笼子，保持着每天固定的12小时光照/黑暗，温度控制在27±1℃，湿度控制在70%±10%，还有10%的蔗糖水解渴。为了确保它们在喝水的时候不被淹死，实验人员很周到地用海绵吸饱了糖水，再送到蚊子们嘴边。对象当然也不缺，蚊子们吃饱喝足之后，边上的烧杯里还备好了蒸馏水，以供产卵。
众所周知，母蚊子繁衍后代是需要吸血的。虽然有很多关于驱蚊效果的研究/电视节目，确实是实验人员亲自出马，但这帮研究人员并没有选择亲自喂蚊子，而是找来了著名的豚鼠（Guinea Pig），又叫荷兰猪，一种在野外已经绝迹、完全由人类饲养的一种吉祥物实验动物。
豚鼠的待遇就要稍微差一些了，它们享受到的只是一个50平方厘米的背部脱毛服务。为了避免乱跑，它们要待在一个小盒里。在背部的裸露部分涂上各种待试验的驱蚊剂后，它们就会被送到蚊子跟前挨上五分钟。为了减小误差，一小时后还要重复测量一次。被咬两波之后，实验人员会用沾了丙酮的湿布帮它们擦背，然后它们就可以休息三周了。
然后，再来一轮……
惨是惨了点，不过相比于测定半数致死率（LD50）的大鼠，还是幸运了不少。更何况，万一豚鼠幸运地分进了实验组呢？涂上了羟哌酯的豚鼠，长达9小时都没有被咬，而宣告实验告一段落的标志，也就是被一只蚊子咬一口而已。
你可能会担心，万一豚鼠味跟人味有某种未知的差别呢？研发人员也想到了，所以在做豚鼠实验的同时，也设计了让蚊子“咬”人的实验装置——
惨无蚊道的Y型选择器丨参考文献[3]
蚊子们就从这个Y型的底部出发。Y型上面的两个分叉，实验人员会把自己的手伸进其中一侧的缝里让顶部吹风的时候带上“人味”。
不过这次只让闻不让吃。毕竟只要蚊子飞过来就算被吸引，并不需要真的自己挨上一口。如果再加上羟哌酯，那更是闻都不让闻了。
总之，经过各个实验的层层筛选，羟哌酯这颗新星从数百个候选中脱颖而出，在多项测试中效果都压过了避蚊胺一头。[3]
那么羟哌酯是如何起作用的？
为了搞明白这个问题，科学家采用了电生理学研究方法。具体来说，把蚊子的身体固定住，闻气味用的触须用胶带粘死，再插入微电极探测电信号，了解它们有何感想。不要在意胶带是怎么撕下来的这种细节。
在微电极的记录下，科学家发现当给蚊子闻羟哌酯时，蚊子闻“人味”的感应器毫无反应，反倒是另外一类感受器异常兴奋。很遗憾我们无法采访蚊子到底闻到了什么，总之这种对人来说几乎闻不到的东西，对蚊子来说“内味太冲”就对了。人体皮肤涂抹了含羟哌酯的驱蚊剂后，羟哌酯在皮肤表面缓慢挥发时，可以掩盖人体的气味，同时干扰蚊子的引诱机制，使蚊子无法将人体辨识为吸血目标，从而发挥驱蚊效果。
蚊子不喜欢，人呢？
这套测试过程，1996年才以论文形式[3]公开发表。文章中列举的多项测试中，羟哌酯都展现了相当持久的防护性能，比如在30 g/L浓度下对埃及伊蚊的防护时长达7.2小时；对斯氏按蚊、致倦库蚊、厩螫蝇的防护时长也都保持在6~12小时的高位。其后世界各国科学家进行过多次重复测试，羟哌酯基本保持了研发文献中的良好表现，如5%浓度即可起效，市售20%产品则可长达10小时的防护[4]。这意味着睡前用一下，一觉到天亮问题不大，户外也足以支撑一整个工作日。当然，除了持久的防护性能，羟哌酯研发的初衷还希望解决避蚊胺使用时偶发的引起皮肤红疹、溶解家用塑料/织物、气味明显等问题。
这方面看来，羟哌酯同样完成了任务：欧洲化学品管理局（ECHA）的评估中，避蚊胺的风险评估中包含了毒性、皮肤刺激性和眼部刺激性方面的警示，而羟哌酯则没有毒性、皮肤刺激性这两项警示。此外，世界卫生组织在2000年发布的评估报告中，也提供了一波官方认证：家庭使用安全，不伤塑料不伤漆，可皮肤使用或泡蚊帐，其后也将其推荐为抗击疟疾和寨卡的防护品之一[7,8]。美国儿科学会（AAP）也认可了羟哌酯在儿童使用中的安全性，不过不建议给2个月以内婴儿使用[9]。
防寨卡的关键在于防蚊丨WHO
喷涂型驱蚊产品作为和化妆品一样要往身上抹/喷/敷的东西，使用体验也很重要。在这方面，羟哌酯对皮肤无刺激性，不会腐蚀塑料、织物，粘腻感更弱，而且气味很小。人体对酯类的气味本身就不算特别敏感，加之在25℃，羟哌酯的蒸气压仅有0.0004 mm Hg[6]，（作为参照，气味带劲的醋酸同温度下的蒸气压为15.7 mmHg），气味相当微弱。此外，羟哌酯可以制成各种剂型，市面上目前有压缩气体喷雾、手压喷雾、乳液、湿巾、蜡棒等各种形态的产品可选。
所以，如何得知哪些产品含有羟哌酯呢？
这里就不给具体的品牌打广告了，正规商家一般会在产品详情中直接注明有效成分。不过必须提醒一下，羟哌酯的名字实在多，有些品牌可能会用研发实验中的代号、听起来有点小酷的KBR3023，或者目前商业化生产的朗盛化学旗下赛拓业务部（拜耳化学品业务拆分而来）官方注册名Saltidin®，也有商家使用在美国、加拿大等国家登记的名字，音译为埃卡瑞丁（Icaridin）、派卡瑞丁（Picaridin）等……倒是很少有人再提起它在实验室里的化学名称2-（2-羟乙基）-1-哌啶羧酸-1-甲基丙酯。
这也是研发它的化学家们最希望看到的事吧。
参考文献
[1].https://en.wikipedia.org/wiki/List_of_deadliest_animals_to_humans
[2].Christopher JL Murray; Lisa C Rosenfeld; Stephen S Lim; Kathryn G Andrews; Kyle J Foreman; Diana Haring; Nancy Fullman; Mohsen Naghavi; Rafael Lozano; Alan D Lopez. Global malaria mortality between 1980 and 2010: a systematic analysis[J]. Lancet, 2012, 379(9814): 413–431.
[3].Jürgen Boeckh, Heinz Breer, Martin Geier, Franz-Peter Hoever, Bernd-Wieland Krüger, Günther Nentwig, Hinrich Sass. Acylated 1,3-Aminopropanols as Repellents against Bloodsucking Arthropods[J]. Pestic. Sci. 1996, 48(4): 359-373.
[4].Melanie Tavares, Márcio Robert Mattos da Silva, Luciana Betzler de Oliveira de Siqueira, Raphaela Aparecida Schuenck Rodrigues, Lolita Bodjolle-d'Almeida, Elisabete Pereira dos Santos, Eduardo Ricci-J nior. Trends in insect repellent formulations: A review[J]. Int. J. Pharma. 2018, 539(2018): 190-209.
[5].https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Diethyltoluamide
[6].https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/125098#section=Experimental-Properties
[7].https://apps.who.int/iris/handle/10665/66683?locale-attribute=zh&show=full
[8].https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/zika-virus
[9].https://www.healthychildren.org/English/safety-prevention/at-play/Pages/Insect-Repellents.aspx
[10].G.K. (Ghona) Sangha, Chapter 101 - Toxicology and Safety Evaluation of the New Insect Repellent PIcaridin (Saltidin), Editor(s): Robert Krieger, Hayes' Handbook of Pesticide Toxicology (Third Edition)[M], Pittsburgh: Academic Press, 2010: 2219-2230
一个AI
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