【有机】重庆大学张敏教授团队：Sarpagine和koumine型吲哚生物碱的不对称全合成
Sarpagine和koumine型吲哚生物碱属于单萜吲哚生物碱家族，主要分离提取于夹竹桃科和钩吻科的药用植物。该类生物碱具有丰富的生物活性和复杂的笼状结构，因而吸引了多个合成化学家对其进行全合成研究。针对该类笼状生物碱，重庆大学药学院张敏教授团队发展桥环构建新方法并作为关键步骤应用于复杂分子合成，于近期实现了数个sarpagine和koumine型吲哚生物碱的全合成工作（Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202102416）。
图一：代表性的sarpagine和koumine型吲哚生物碱
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
如图一所示，sarpagine型生物碱含有6/5/6/6/6五环、桥/并环稠合的骨架以及多个手性中心。其结构可以分解为两个桥环亚结构，即吲哚并氮杂桥环[3.3.1]壬烷骨架和氮杂桥环[2.2.2]辛烷骨架。Koumine型生物碱含有更加复杂的笼状结构，以及包括两个相邻的全碳季碳手性中心（C7和C20）的六个手性中心。基于两类生物碱的结构特征和生源关系，作者提出了如图二所示的逆合成分析。含有C16位不同取代基（如醛基、羟甲基和酯基）和C20位亚乙烯基以及环状半缩酮等类型的sarpagine生物碱可以由含有酮羰基和联烯的共同中间体1转化得到。关键骨架中间体1断裂C3−N4键形成化合物2后，通过π-路易斯酸催化的吲哚C7位对联烯的去芳香化加成实现C7−C20键的构建，即可得到koumine型生物碱骨架。作者拟通过发展酮羰基α-联烯化反应来构建氮杂桥环[2.2.2]辛烷骨架并引入C20位联烯，以及通过分子内胺氧化/环丙醇开环环合的多步一锅法来构建吲哚氮杂桥环[3.3.1]壬烷骨架和引入C16位酮羰基。C16位酮羰基和C20位联烯单元的预组装可为后续天然产物形形色色的官能团的引入预留空间。环丙醇化合物5a可以由L-tryptophan经Pictet-Spengler反应环化并酯化，再发生Kulinkovich环丙烷化反应得到。在该全合成路线的设计中，所有化合物的手性来源于天然的L-tryptophan的手性诱导和传递。
图二：Sarpagine和koumine型吲哚生物碱的逆合成分析
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
吲哚并氮杂桥环[3.3.1]壬烷骨架的构建。尽管原理上与该课题组前期报道的四氢异喹啉型底物的胺氧化/环丙醇开环环合串联反应相似，但四氢异喹啉的方法学很难复制到类似的四氢-β-咔啉类化合物上，其原因在于位点选择性氧化难控制、易过度氧化等问题。作者经过氧化剂和金属催化剂的筛选，优化得到的多步一锅胺氧化/环丙醇开环环合反应的最佳条件是：DEAD为氧化剂、CuCl2为金属催化剂、CHCl3为溶剂、室温。该方法具有良好的底物普适性。如图三所示，不同位点吲哚环的不同取代基（如Cl、Br、Me和OMe）的底物均能顺利反应而得到相应的桥环产物。作者对桥环产物6a进行了X-ray单晶衍射分析，进一步验证了桥环产物的结构，并确定两个手性中心的立体构型与天然产物一致。
图三：多步一锅的胺氧化/环丙醇开环环合反应底物拓展
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
图四：氮杂桥环[2.2.2]辛烷骨架的构建
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
氮杂桥环[2.2.2]辛烷骨架的构建。如图四所示，作者以廉价易得的L-tryptophan为起始原料，通过Pictet-Spengler反应得到化合物7a，再经酯化和氮原子PMP保护得到酯8a。随后，8a发生Kulinkovich环丙烷化和前述的氧化/环合反应得到吲哚并氮杂桥环[3.3.1]壬烷骨架产物6a。脱除PMP保护并引入炔丙基侧链制备得到中间体3。在构建氮杂桥环[2.2.2]辛烷骨架时，作者曾尝试在碱性条件下（如LDA、tBuOK）发生SN2'反应而实现α-联烯化，但未获成功。随后，作者采用多重活化策略，即羰基与胺形成烯胺而得以活化；在炔丙基末端引入适当的离去基团的同时使用π-酸性金属与三键的络合活化炔基。通过胺和金属的协同活化而发生SN2'取代反应，实现氮杂桥环[2.2.2]辛烷骨架构建的同时引入联烯基团。联烯基团比普通烯烃具有更加丰富的化学性质，在sarpagine型生物碱核心骨架上引入联烯单元，不仅可以方便地实现具有不同取代基的天然产物的快速合成，还有望应用于类似物的合成。在AgNTf2/prrolidine/toluene/90 °C的条件下，作者可以75%的产率得到氮杂桥环[2.2.2]辛烷骨架产物1，从而实现了sarpagine型生物碱A/B/C/D/E全部五元环系核心骨架的构建。
图五：sarpagine型吲哚生物碱的合成
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
Sarpagine型吲哚生物碱的全合成。如图五所示，以Me3SOI为硫叶立德前体，中间体1发生Corey-Chaykovsky环氧化反应得到化合物11；以Me3SI为硫叶立德前体，中间体1发生Corey-Chaykovsky环氧化反应，同时N1位发生甲基化得到环氧化合物14。作者通过单晶衍射，确定了C16位环氧的构型。化合物11在MABR作用下发生环氧开环，得到C16位醛基产物12。随后，反应选择性氢化联烯的末端双键，便实现了天然产物(+)-vellosimine的全合成。环氧化物11在DIBAL-H还原下发生环氧开环，得到C16位羟甲基产物13，随后氢化联烯末端双键，便实现了天然产物(+)-nomacusine B的全合成。化合物13通过TIPS和BH3保护得到中间体18。随后，在麻生明院士开发的Cu/B2pin2/dppf/硼氢化条件下，18发生联烯硼氢化反应，随后经氧化和盐酸回流处理，便实现了缩酮天然产物(−)-trinervine的全合成。环氧化物14通过DIBAL-H还原和联烯氢化，便实现了天然产物(+)-affinisine的合成。环氧化物14 通过MABR开环、NIS/MeOH氧化酯化、氢化联烯，便实现了天然产物(+)-Na-methyl-16-epipericyclivine的全合成。
图六：koumine型吲哚生物碱的合成
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
Koumine型吲哚生物碱的全合成。如图六所示，sarpagine骨架中间体12在TrocCl作用下发生C3−N4键断裂得到化合物2。尽管吲哚对联烯去芳香化加成已知，但将该方法应用于复杂天然产物的全合成还未见报道。2在JohnPhosAuCl/AgBF4作用下形成C7−C20键，从而实现了koumine型生物碱核心骨架的构建。随后，中间体19在DBU作用下醛基构型翻转并被C3-OH捕获而形成环状半缩醛20，从而完成了koumine型生物碱主体骨架的构建。随后经简单的官能团转换，作者便实现了(−)-koumimine、(−)-N-demethylkoumine、(−)-koumine的全合成。
总结：作者通过发展多步一锅的胺氧化/环丙醇开环环合和有机/金属协同活化的酮羰基α-联烯化，实现sarpagine笼状骨架的构建和具有丰富化学性质官能团的引入；通过仿生策略实现了sarpagine笼状骨架和koumine型生物碱骨架的转化。在上述方法和策略成功实施的基础上，作者以廉价易得的L-色氨酸为起始原料，以简短的步骤实现了5个sarpagine型生物碱（affinisine、normacusine B、trinervine、vellosimine和Na-methyl-16-epipericyclivine）和3个koumine型生物碱（koumine、koumimine和N-demethylkoumine）的不对称全合成。
论文信息：Zhao Yang, Qiuyuan Tan, Yan Jiang, Jiaojiao Yang, Xiaojiao Su, Zhen Qiao, Wenqiang Zhou, Ling He, Hanyue Qiu, Min Zhang*，Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202102416