综述| ANNU REV PATHOL-MECH:微生物对人体代谢的贡献：对健康和疾病的影响
编译：东莨菪碱，编辑：谢衣、江舜尧。
原创微文，欢迎转发转载。导读人体胃肠道存在大量的微生物，这些微生物利用自己独特的方法在厌氧环境中获取能量。在分解饮食和宿主来源物质的过程中，肠道菌群会产生多种代谢产物，这些代谢产物会在肠道中积累至较高水平。大量研究表明，这些代谢产物能够通过作用于胃肠道内的细胞或进入循环在体内其他部位发挥作用来影响宿主生理。鉴于肠道微生物的功能多样性以及食用的饮食种类多样，人体微生物衍生分子的种类因人而异。因此，我们肠道中的微生物以及它们产生的代谢终产物代表了一种表型水平，我们可以通过控制这种表型水平开发个性化药物来治疗疾病。本文综述了微生物如何对肠道内以及体内循环的分子产生影响，重点介绍这些分子如何影响宿主生理，并讨论通过控制这些分子的产生来促进人体健康及治疗疾病的潜在策略。
论文ID
原名：Microbial Contribution to the Human Metabolome: Implications for Health and Disease
译名：微生物对人体代谢的贡献：对健康和疾病的影响
期刊：Annual Review of Pathology-Mechanisms of Disease
IF：13.833
发表时间：2020.01
通讯作者：Dylan Dodd
通讯作者单位：美国斯坦福大学
综述内容
近年来，我们对微生物作为病原体的传统观念已经发生了根本性的改变。现在我们认识到，在肠道中定殖的大量微生物对人体正常生理的许多方面至关重要。细菌影响我们生理的重要的方式之一是通过产生代谢小分子，这些小分子产物积聚在我们胃肠道以及全身循环。尽管人们一百多年前就已经知道微生物代谢产物能够进入体内循环，但直到最近，宿主与微生物之间的代谢相互作用才引起了科学界的广泛关注。在质谱技术进步的推动下，代谢组学这一新兴领域开始揭示微生物对人体代谢的广泛影响。大量研究表明，微生物代谢物能够与宿主受体结合并激活下游信号级联，最终改变细胞的生物功能。微生物除了作用于胃肠道，调节胃肠道屏障功能和免疫激活，它们也能够被吸收到循环系统中，影响全身的细胞。
内源性循环代谢物的种类在各个个体中保持恒定，这反映了体内产生、再循环以及消除等生化途径的严格稳态控制。不同个体的微生物衍生分子水平相差很大（图1）。例如，在25%的健康人体内检测不到吲哚丙酸，而在其余75%的健康人体内，吲哚丙酸血浆水平相差近三个数量级。这种差别反映了微生物群的表型变化，突出了肠道微生物群落的个性化特质。由于微生物群的相对可塑性，改变肠道中微生物的物种组成，有可能控制这些药物样分子的产生。为了实现这一目的，我们首先需要了解（a）影响肠道微生物营养供应的因素（b）决定肠道微生物代谢的生化和遗传因素（c）微生物代谢产物的消除以及宿主代谢的机制。
这篇综述首先简要介绍了人体代谢组，重点是人体健康和疾病的化学特征。其次总结了目前肠道微生物对人体代谢的贡献，重点总结了人体胃肠道（GIT）的功能组织和厌氧代谢途径。最后描述了微生物代谢物对人体生理和疾病的影响，干预微生物群落可能成为未来治疗疾病的一种有效手段。
图1 100名健康志愿者血浆中小分子代谢组学分析。
1.人体健康和疾病代谢
1.1人体血液中的分子
人体血液可分为两部分：（a）一部分为细胞成分，包括红细胞，白细胞和血小板；（b）另一部分为称为血浆的水性成分。血浆充当小分子在人体各器官之间传播的通道。它能够提供人体代谢的样本，可以作为细胞或器官功能障碍的标志。除了小分子外，血浆还含有凝血因子和纤维蛋白原。如果在抗凝剂的作用下收集血液，凝血因子和纤维蛋白原就会被保存下来。而血清是凝血级联反应激活后保留的血液中的液体成分。除了凝血因子和纤维蛋白原水平有明显差异外，血浆中存在的小分子补体和血清几乎没有区别。
截至2018年3月，人类代谢组数据库（HMDB）在人类血清中检测到约4600种命名化合物。这些化合物代表了50多种不同的化学类别，其中磷脂和甘油脂类约占代谢产物的75％。除了这两类化合物，HMDB只列出了人类血清中的1000多种化合物。值得注意的化学类别包括羟基酸、芳香酸、脂肪酸、氨基酸、类固醇和类固醇衍生物、生物胺、醇和多元醇。有了相对全面的血清代谢物目录，就能够解释人体生理和疾病的一些问题。
1.2人体健康和疾病的化学特征
代谢组学最初是被生化遗传学专家用于识别先天代谢缺陷（IEM：inborn errors of metabolism）患者的相关代谢标志物。IEM是由编码涉及特殊生化通路的酶的基因突变引起的。内源性通路的代谢阻断常常导致该通路上游分子的模式异常，可在血液、脑脊液或尿液中检测到。自20世纪70年代末以来，气相色谱-质谱(GC-MS)技术已被用于识别代谢产物，以诊断特定的生化遗传病。通过GC-MS分析人类尿液中的有机酸，可以诊断出的疾病包括丙酸血症，甲基丙二酸血症，枫糖浆尿症和异戊酸血症。这种方法仍然是许多IEM进行确诊的金标准。
IEM诊断的其他方式包括分析血浆中的氨基酸和酰基肉碱。血浆中的酰基肉碱谱可提供线粒体功能的读数，脂肪酸氧化突变可阻断某些脂肪酸代谢途径，并导致酰基肉碱的含量升高。这些代谢功能障碍疾病的例子包括中链酰基辅酶A（CoA）缺乏症，肉碱棕榈酰转移酶I缺乏症和肉碱-酰基肉碱转位酶缺乏症。参与氨基酸代谢的基因突变会导致血浆氨基酸水平异常。利用血浆氨基酸谱可以诊断的疾病包括苯丙酮酸尿症、酪氨酸血症、尿黑酸尿症和枫糖浆尿症。
只要生化遗传学专家使用GC-MS来检测尿液中的异常代谢模式，他们就能观察到肠道内细菌代谢产生的外源性分子。在某些情况下，这些化合物如此丰富，以至于掩盖了诊断峰并使患者样品的分析复杂化。由于缺乏对这些高含量微生物代谢产物在人体健康和疾病中作用的了解，这些化学物质已经被很大程度地忽略。
2.人体微生物群
2.1人体微生物群的组成和功能
从口腔到直肠，人体的整个胃肠道都被微生物定植。这些微生物绝大多数存在于大肠中，在回肠末端和口腔中也有一定的数量（表1）。尽管在某些个体中古细菌可能占结肠菌群的很大一部分，但这些微生物主要是细菌。真菌和其他真核生物的比例较小，而病毒和噬菌体与细菌一样多，但其代谢产物较少。因为大肠细菌的数量和代谢产物较多，所以本文主要关注大肠细菌 (并称之为微生物群)。
健康成年人的肠道是最多样化的微生物生态系统之一，含有数百至数千个物种。不同种类的微生物（例如门）的分类丰富度因种群、饮食和技术因素（例如DNA提取程序）不同而有很大差异。由于这种环境和技术的可变性，给任何一个细菌群分配平均比例可能会产生误导。考虑到这一点，一般认为拟杆菌门和厚壁菌门约占大肠微生物群落的90%，其余部分由放线菌门和变形菌门组成。对于非分类学分组，很难评估平均胃肠道微生物群。利用基因含量(常用于宏基因组分析)来评估微生物群的组成是一种流行的分类学方法，但也有其自身的局限性。重要的是，对任意基因的同质性的定义远不如对分类标记基因的定义清楚，根据基因内容进行分组常常要么过于宽泛，要么过于具体。
对微生物进行分类的一种重要的新兴方法具有一定功能。这种功能方法将微生物与表型性状（例如，菌落形态），分子或化学输出（例如，丁酸产生）或对宿主的直接后果（例如，免疫刺激作用）联系起来。在临床环境中，功能分类范例一直很重要，因为它有助于确定微生物感染的治疗决策。例如，与β-内酰胺酶阴性的细菌相比，产生β-内酰胺酶的细菌需要不同的抗生素处理。同样，新菌种的定义也经常采用多相法，根据遗传和生化的差异来描述菌种。虽然有大量从多相数据创建表型和分子分类的方法，但它们在微生物组的研究中并不常见。如前所述，最近的微生物组研究主要是16S核糖体RNA基因调查(以及最近的宏基因组调查)。尽管这些技术很强大，但它们不能进行分子分类，因为它们不能分析表型或生化行为，它们必须从宿主或环境协变量推断出生化行为。
由于这一最近的研究重点，任何非致病性微生物或特定微生物群落组成的功能结果还没有得到很好的理解。但是出现了一些公认的观点。首先，胃肠道微生物群在宿主一生的免疫稳态中起着重要的作用。除了直接的免疫信号外，研究表明微生物改变了肠道的屏障功能。屏障完整性影响代谢物和细菌进入宿主血流、上皮组织等的速度，从而影响宿主反应。其次，大多数胃肠道微生物群落似乎共享一个核心集合代谢活动，最显著的是多糖的降解、氨基酸的发酵和短链脂肪酸(SCFAs)的产生。大肠微生物的一些主要食物来源是抗性淀粉、非淀粉多糖、宿主聚糖和饮食蛋白。淀粉和非淀粉多糖的发酵可能首先发生，主要在盲肠和升结肠。膳食蛋白质和氨基酸发酵发生在淀粉消耗后，主要发生在降结肠。宿主黏液在饥饿或减少复杂多糖摄入时，对维持微生物碳水化合物起关键作用。短链脂肪酸(SCFAs)完全是由细菌产生的，它们在肠道中的浓度可以超过100毫摩，使它们成为宿主与微生物相互作用最相关的分子之一。SCFAs最重要的两个功能是作为结肠细胞的能量来源以及调节免疫状态和屏障功能的能力。
微生物群组分相对于每种分类方法（即分类学、亚基因组学或功能）的时间变化是当前研究的一个重要焦点。已发布的数据主要通过分类和宏基因组标记来测量微生物组的时间变化。微生物组每天都会变化，这可能反映了由于宿主和细菌活动导致的肠道环境差异。这种差异通常很小，微生物群落的核心组成部分（占群落大部分）保持稳定，低丰度成员短暂出现或消失。肠道环境的实质性变化（例如，由抗生素使用、炎症疾病、体重变化或饮食变化引起）可显著改变微生物群，产生暂时的扰动状态，之后会恢复先前的成分或变成新的稳定成分。任何特定肠道细菌组成的产生因素极其复杂，人们对其了解甚少。多样性与健康饮食、膳食纤维摄入量、年龄和总体健康状况呈正相关，与炎症、单纯碳水化合物饮食摄入量和抗生素使用呈负相关。有证据表明，饮食中的蛋白质和微生物可获取的碳水化合物都对微生物群落的组成有很大的影响。Faith等人用不同营养素含量的等热量饲料喂养正常小鼠，确定了微生物组成变化的最强预测因子是蛋白质含量。在人类身上，这些结果在某种程度上得到了概括。食富含肉类饮食的杂食者比食富含植物类饮食的微生物群发生的变化要大得多。相比之下，在移植了人类微生物群落的小鼠身上进行的研究表明，微生物可获得的碳水化合物对保持世代多样性至关重要。在人身上进行的对照饲养实验已经分离出了特定的高丰度多糖(特别是抗性淀粉)，这些多糖足以(目前还不清楚是否有必要)改变特定的高丰度微生物的丰度。总的来说，我们还不清楚宿主和环境因素对微生物组成的影响，但知道饮食中的营养物质起着关键的作用。
表1 微生物在胃肠道各处的密度a。a数据是基于标记研究（体积、表面积、保留时间）和基于培养的计数方法（微生物密度）的近似值。空单元格表示没有找到数据，或者不适合在已知数据之外进行推断。b参考是指体积；c为表面积；d为保留时间；e是指微生物密度。
2.2厌氧环境的代谢
远端胃肠道的内腔深层厌氧，肠细菌中的代谢途径与人的代谢不同。在有氧环境中，分子氧作为高氧化还原电位的电子受体，在底物氧化过程中实现高效的能量捕获。例如，葡萄糖在氧气存在下的完全氧化具有-2870kJ/mol的自由能变化，细胞代谢1mol葡萄糖得到约30ATP分子。在肠道厌氧环境中，微生物利用替代电子受体（即硝酸盐、硫酸盐、富马酸盐、三甲胺-N-氧化物和其他有机分子）来驱动能量形成反应。这些电子受体参与的厌氧氧化还原反应更接近热力学极限，与需氧微生物相比，厌氧微生物从生长基质中获取的能量更少。胃肠道群落具有不同的能量获取途径，并涉及系统遗传多样性微生物成员之间复杂的共生相互作用。以下详细介绍了两个与肠道中高丰度代谢产物有关的厌氧代谢的例子。
丁酸盐是由某些人类肠道细菌属产生的SCFA。细菌产生丁酸盐的一个重要原因是利用丁酸盐作为电子接收器来维持细胞内的氧化还原状态。但这些生物体也可以通过丁酸盐的产生途径来产生能量。肠道细菌产生丁酸的四条独特途径已经被了解，涉及丙酮酸、戊二酸、4-氨基丁酸和赖氨酸的代谢。这些途径集中在一个酶促步骤上，其中包括通过电子分叉的丁酰辅酶A脱氢酶将巴豆酰辅酶A还原为丁酰辅酶A，该脱氢酶将还原代谢与质子动力的生成耦合起来。此外，许多生物利用丁酸激酶从底物水平的磷酸化过程中获取能量。因此，肠道细菌对丁酸盐的厌氧产生有助于维持氧化还原平衡，也有助于细胞内的能量储存。丁酸盐一般不会在肠道厌氧条件下被降解，因为它的热力学不好，需要较长的肠道运输时间。然而，在肠道的含氧组织中，丁酸盐可以通过β-氧化快速代谢，是远端胃肠道上皮细胞的首选能量来源。这种微生物和宿主之间有趣的代谢转换说明了厌氧和需氧两种代谢策略。还代表了肠道细菌与宿主之间的代谢相互作用，其中大量厌氧代谢的还原终产物充当宿主中需氧代谢的能量来源。
共栖是指两个或两个以上的有机体通过结合代谢功能来完成各自无法完成的代谢功能的情况。一个典型的例子就是奥氏甲烷菌。该生物最初是由Barker从丰富的海洋污泥培养物中分离出来的，它能够催化乙醇氧化为乙酸盐，并将二氧化碳转化为甲烷。随着改进的厌氧培养技术的发展，Bryant及其同事发现该生物实际上是两种不同生物的共栖，细菌将乙醇代谢成乙酸盐和氢气，以及产甲烷菌消耗氢并把二氧化碳转化为甲烷。氢气抑制了发酵菌的生长，通过消耗氢气，产甲烷菌将氢气的分压保持在足够低的水平，使细菌得以生长。也称为种间氢转移，这种在人体肠道中跨微生物代谢交叉供给的机制是正常运转的肠道微生物生态系统的关键方面。尽管在近14 L的典型饮食中碳水化合物代谢产生了很多的氢，但是氢营养生物如硫酸盐还原菌、产乙酸菌、消耗氢的产甲烷菌仍能够使大多数人的氢分压保持较低的水平。氢营养微生物将大部分氢转化为甲烷，乙酸盐或硫化氢，它们被吸收并被解毒（例如，硫化氢），被代谢（例如，乙酸盐）或被呼出（例如，甲烷）。通过种间氢转移，肠道中的氢营养型微生物对群落的代谢输出产生相当大的影响。定殖多行拟杆菌的小鼠，加入史密斯甲烷杆菌（产甲烷古生菌）后促进了膳食多糖的发酵，导致血清乙酸，肝甘油三酯和脂肪储存的增加。
2.3微生物对循环代谢产物的影响
微生物群影响着人类健康和疾病的许多方面。微生物群落影响宿主健康方式之一是通过产生小分子。HMDB列出了在人类粪便中发现的6000种代谢物(图2)。尽管有很多丰富的数据集，但哪些宿主代谢物受微生物群的影响是非常复杂的，主要因为: (a)数据库中厌氧微生物代谢产物和途径的代表性不足；(b)有些人体内没有微生物代谢物，而有些人体内的微生物代谢物则有几个数量级的差异；(c)微生物代谢物受到宿主途径的作用，可能掩盖了它们的来源；(d)成为微生物底物的饮食和宿主来源的成分特征不佳。尽管存在这些局限性，研究人员还是采用了一些策略来阐明肠道微生物群对宿主代谢的贡献。
图2 人类粪便中代谢物的化学相似性图谱。节点代表代谢物;蓝线表示化学相似性;橙色的线代表KEGG。
在探索微生物在宿主代谢中的作用的研究中，主要使用了三种策略: （a）无菌鼠与常规饲养的鼠的比较；（b）抗生素暴露前后动物模型的比较；(c)结肠完整者与结肠缺失者的比较。为微生物对特定宿主代谢物的贡献提供高质量支持的研究少之又少，因此很难全面评估微生物对宿主代谢的贡献。最近一项对有或没有结肠的人的研究发现了大量新的结肠衍生溶质，总结了目前已知的微生物代谢物。截至2019年3月，在宿主体内循环的已命名的代谢物的数量，以及已被实验证明受结肠微生物影响的代谢物的数量大约是52（数据汇总在图3中）。这个数量很大程度上被低估了，因为代谢组学技术并不会全面调查所有的化学类别。而且在一个特定的代谢组学研究中，只有一小部分的总代谢物可以被识别，其余不能被识别的代谢物就称为“暗物质”。以下总结了微生物群代谢产物对宿主代谢的贡献。
图3 代谢组学研究报道的依赖微生物群的代谢物。
2.3.1短链脂肪酸
尽管SCFAs对循环人体代谢组的贡献有限，但这些分子代表了最重要的宿主微生物代谢相互作用。人结肠菌群生长的底物包括内源性粘蛋白和糖蛋白、蛋白质、寡肽和逃避宿主消化的膳食多糖。人体结肠内微生物发酵的主要产物是乙酸SCFAs、丙酸SCFAs和丁酸SCFAs。大多数测量显示肠道内的比率为60:20:20（乙酸盐：丙酸盐：丁酸盐）。这些化合物聚集在远端GIT的管腔内超过100毫米，产生的近95%的SCFAs被宿主吸收。总的来说，饮食和内源性结肠基质的微生物代谢产生的SCFAs对人类能量需求的贡献估计为6-10%。
乙酸和丙酸在结肠中被迅速吸收，通过肝门静脉运输到肝脏。同位素标记表明，乙酸代谢迅速，有助于糖异生，进入三羧酸（TCA）循环，是脂肪生成的底物。乙酸能够在全身组织中代谢。相反，丙酸在肝脏中作为葡萄糖异生底物被大量代谢。肝对丙酸的转化率高，但绝对值不明确。小鼠体内的同位素标记表明，肠道中62%的丙酸转化为葡萄糖，而人类猝死受害者的数据表明，丙酸盐的提取率为30%。在活体外科患者中，丙酸盐的肝脏SCFA消耗量明显高于乙酸盐或丁酸盐，这也支持了乙酸和丙酸代谢的远端性质。然而，尽管提取率很高，丙酸对人体葡萄糖需求的绝对贡献可能很小，尤其是与反刍动物相比，反刍动物可能占50%以上。
相比之下，丁酸是近端代谢的首选底物。丁酸优先被结肠细胞吸收并经历β-氧化，这一过程消耗氧气并为结肠细胞提供养料。对大鼠离体肠细胞的研究表明，结肠细胞70-80%的氧利用是由于丁酸的β-氧化，细胞对丁酸的摄取率高于其他任何被测分解代谢底物。丁酸代谢对结肠细胞的重要性也已得到证实，无菌小鼠长期缺乏丁酸，它们的代谢受损，自噬率升高，添加丁酸或产生丁酸的微生物可以挽救这些情况。在生物水平上，减少丁酸的结果已经研究了40多年，但其直接导致的发病证据是有限的。除了SCFAs对从饮食中获取能量的化学计量贡献外，这些分子还通过其对G蛋白偶联受体的活性调节人类代谢的各个方面，抑制组蛋白脱乙酰酶活性，改变脂肪酸氧化和脂解。由于SCFAs在近端和远端的消耗很快，SCFAs的信号和效应功能可能比它们对能量储存的贡献更为重要。
2.3.2支链脂肪酸
BCFAs是由缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解产生的。这些途径的最终产物包括异丁酸、2-甲基丁酸、异戊酸和异己酸。粪便中这些化合物的丰度低于SCFAs，但其浓度仍具有生理相关性。最近的研究表明，这些化合物对胃肠道细胞有局部作用，并影响宿主生理。例如，异戊酸可以被肠内嗜铬细胞上的化学感受器识别，进而激活神经元。这代表了肠道内神经系统可以感知肠道内产生的代谢产物并改变诸如胃肠动力等过程的机制。有证据表明，BCFA在宿主血清中积累，异戊酸的循环水平接近40μM。可以假定，这个值反映的纯粹是微生物的贡献，因为在人类亮氨酸代谢中的异戊酸中间体被认为是存在线粒体中的异戊酸辅酶A。人类线粒体异戊酸被认为对健康人的循环没有贡献。但是，异戊酰辅酶A脱氢酶突变的患者会出现明显的异戊酸血症。研究表明微生物BCFAs，尤其是异戊酸，对胆固醇合成很重要，调节丙酮酸的线粒体β-氧化，改变脂肪细胞的脂肪生成。宿主中的支链氨基酸代谢与肥胖、代谢综合症和糖尿病有关，因此推测来自微生物群的BCFAs可能对人体代谢产生重要影响。
2.3.3芳香酸
代谢组学研究旨在确定微生物对宿主代谢的贡献，一致认为许多芳香族化合物依赖于微生物群产生。依赖微生物群落的芳香化合物包含吲哚、酚和苯基(图4)。这些化合物受到广泛的宿主代谢的影响（例如硫酸化，葡萄糖醛酸化，氨基酸结合），而且在许多情况下，不能推断出产生宿主代谢物的原始细菌产物。微生物产生芳香代谢物的来源包括非消化蛋白质、黏液、肠道分泌物和脱落上皮细胞中的芳香氨基酸，以及来自水果、蔬菜、咖啡、茶和葡萄酒的膳食多酚和植物次生代谢产物。
芳香族氨基酸的代谢会产生尿毒症毒素，例如吲哚酚硫酸盐，对甲酚硫酸盐（pCS）和苯乙酰基谷氨酰胺，它们的水平会随着肾脏衰竭而升高，数据表明，在肾功能不全的情况下，它们会导致心血管疾病(CVD)。吲哚丙酸是一种由少数肠道细菌产生的色氨酸代谢产物，对宿主肠道屏障功能有重要影响。其他色氨酸代谢物，统称为吲哚，在调节损伤后的组织修复和肠道内的免疫稳态方面具有重要作用。
在细胞系或小鼠模型中，许多经微生物修饰的膳食多酚化合物显示出抗氧化活性或对癌症的保护作用。虽然这些研究可能对人类健康有一定的意义，但这些分子与人类癌症发展之间的直接联系尚未被证实。在人类和其他哺乳动物体内发现的一些丰富的尿液有机酸（马尿酸和3-羟基马尿酸）被认为是来自于饮食中酚类物质的微生物代谢。然而，最近的研究使这一情况变得复杂，因为结肠微生物似乎对小鼠和大鼠产生马尿酸至关重要，但对人类却不是。这表明，对人类来说，内源性来源的马尿酸可能比啮齿动物更重要。这些结果还表明，将动物模型的数据推广到人体生理学时，与宿主相关的微生物代谢产物差异是重要的考虑因素。
图4 肠道细菌产生的代谢物的种类。肠道微生物群产生短链脂肪酸、支链脂肪酸、维生素、脂类、胺和芳香族化合物，以及修饰胆汁酸和固醇。
2.3.4生物胺
在人体中发现的生物胺(BAs)有内源性、饮食和微生物来源，它们介导多种多样的生物活动。例如，组胺是一种内源性BA，是一种强效的血管扩张剂，由脱颗粒肥大细胞释放，由过敏原结合免疫球蛋白E受体激活。酪胺是一种存在于奶酪中的BA，通常由单胺氧化酶（MAOs）代谢。在服用MAO抑制剂(MAOi)治疗抑郁症或帕金森病的患者中，大量摄入酪胺可引发危及生命的高血压危象。一些肠道细菌可以产生酪胺作为酪氨酸的脱羧产物，通常从人粪便中培养产生和消耗酪胺的菌株。微生物产生的酪胺对人体有什么影响还不清楚，但是酪胺可能导致高血压的可能性是一个值得研究的课题。精胺是一种基于饮食、内源性和细菌来源的物质，它与免疫稳态和维持健康的微生物群落有关。肠道中50%的优势硬壁菌似乎对精胺营养缺陷，可能依赖于与产生精胺的细菌的共菌落。总的来说，60年来人们已经认识到BAs的产生依赖微生物，但对其对健康的影响仍然知之甚少。
2.4微生物代谢产物对健康和疾病的影响
大肠内细菌发酵的最终产物或通过粪便排出，或被宿主吸收(图5)。人体微生物学的一个关键的开放性问题是了解哪些分子被吸收，以及它们如何与人体近端和远端组织相互作用。对于被吸收的化合物，大致有两种去路：能量代谢或解毒和排泄。被吸收的分子可以直接代谢，也可以被宿主解毒并排出体外。以下简要描述了由宿主催化的化学修饰(解毒或生物转化)，介绍了一些经过充分研究的宿主-微生物代谢相互作用的例子。
对进入循环的外来生物(如药物)的宿主修饰传统上被称为集体解毒或生物转化反应，并分为I相或II相反应。除了内源性产生的化合物（如类固醇）外，这些反应还作用于饮食和微生物衍生的分子。第I相和第II相的酶都在身体各处的组织中表达，它们在生物合成和解毒中发挥作用。这些酶在肝脏中的表达量最高，使身体能够在摄入的代谢物进入系统循环（所谓的首过消除）之前解毒。肠道微生物代谢物解毒的主要事件可以描述如下。首先，代谢物在肠上皮细胞的表面被吸收，进入门静脉循环。肠和肝细胞均发生生物转化（Ⅰ相和Ⅱ相）。在肝窦，肝细胞主动和被动地运输代谢产物通过其基底外侧表面。I相和II相反应(以及一般代谢)发生在肝细胞的胞浆、内质网和线粒体中。修饰过的化合物返回到（a）窦腔，进入循环并可能被肾脏清除，或（b）通过顶端膜返回到小管，在那里流入胆管，然后进入十二指肠。化合物在肾脏或胆道中是否被清除，很大程度上取决于极化肝细胞内转运蛋白的底物特异性。通常，较大的化合物通过胆汁排出，较小的化合物进入循环，最终由肾脏排出。
Ⅰ相主要发生在细胞内，主要集中在胞浆和内质网中。这些反应将反应性极性基团引入目标分子（通常是羟基、巯基或胺）。可以通过水解、氧化或还原来实现，这三种转化在Ⅰ相代谢中非常常见。最著名的I相酶是细胞色素p450酶，是一组单氧酶家族，能够进行一系列转化。此外，乙醇脱氢酶、胺氧化酶、羧酯酶、黄素单加氧酶和其他酶对某些类型的化合物也起着关键作用。
Ⅱ相的酶将亲水性基团与暴露功能基团的目标分子结合起来（无论是预先存在的还是通过Ⅰ相的酶获得的），增加水溶性，并有助于肾和胆汁的转运。与Ⅰ相酶类似，这些酶在体内广泛存在，但主要集中在肝脏和肾脏，大多数反应发生在胞浆、内质网和线粒体中。两个II相反应导致目标分子的氨基酸共轭。首先，目标羧酸与牛磺酸或甘氨酸结合。然后，谷胱甘肽结合导致目标物和半胱氨酸之间产生硫醚连接。谷胱甘肽结合物经过进一步加工，谷氨酸和甘氨酸被裂解，剩下的半胱氨酸在肝脏和肾脏中进行N-乙酰化（形成硫基酸）。另外三个II相反应结合非氨基酸分子，包括硫酸盐和醇或胺结合（硫酸盐化）、葡萄糖醛酸和亲核原子（氧、氮、硫）结合（葡萄糖醛酸化）、以及乙酰基和芳香胺结合（乙酰化）。硫酸化、葡萄糖醛酸化、乙酰化和甲基化需要激活的辅因子。氨基酸结合需要乙酰辅酶A或氨酰-tRNA合成酶激活目标分子。以下简要介绍了微生物衍生分子与宿主代谢和生理相互作用的例子。
图5 微生物代谢产物的吸收和消除途径。分子在肠道内产生，并被门脉循环吸收。肝脏代谢后，化合物或通过胆汁分泌回肠内(肝内循环)，或进入循环，被肾脏排出。
2.4.1对甲酚硫酸盐
慢性肾病(CKD)的特征是肾脏肾小球滤过率的逐渐降低，并与全因死亡率的显著增加相关。CKD的病因多种多样，但是新出现的证据表明，微生物组可能会通过产生蛋白衍生的尿毒症毒素来增强CKD的进程。研究得最深入的微生物来源尿毒症毒素之一是pCS，一种由酪氨酸衍生的宿主-微生物代谢物。生产对甲酚的途径是从生产对羟基苯乙酸开始的，首先是转胺作用，接着是氧化脱羧作用。前两个步骤由很多肠道细菌催化。然而，涉及对羟基苯乙酸脱羧酶的最后一步仅限于少量肠道细菌，主要来自两个属，即消化链球菌和梭菌。微生物释放的对甲酚被肠道吸收，并在肝脏和肠粘膜中硫酸化（主要）或葡萄糖醛酸化。血清中的pCS与白蛋白结合，依赖透析的终末肾病患者中，这种蛋白结合分子浓度远远超过正常生理水平（10-100倍升高）。动物模型和细胞分析表明，高浓度的pCS可能导致心血管和肾脏损伤。
2.4.2伊立替康
微生物共代谢的第二个例子说明了肠肝循环及其对宿主的影响。伊立替康是一种用于静脉注射的抗癌药物。给药后，它会被I相羧酸酯酶裂解以产生活性形式的药物（称为SN-38），其中一部分被葡萄糖醛酸化作用（SN-38G）失活。SN-38G在胆汁中排出，经肠道转运后，细菌β-葡萄糖醛酸酶（BGs）裂解葡萄糖醛酸并产生活性SN-38。在肠道中，微生物激活的SN-38导致40%的患者出现剂量限制性腹泻。为了在不使用广谱抗生素的情况下降低这种药物的胃肠道毒性，Wallace等人设计了一种对肠道内微生物有效的BG抑制剂。在小鼠模型中，BG抑制剂与伊立替康的联合用药显著改善了与治疗相关的腹泻。因此，对微生物酶的特异性抑制可能是限制某些药物副作用和提高治疗效果的一种有价值的策略。
2.4.3三甲胺-N-氧化物。
三甲胺（TMA）通过食用鱼类或通过依赖微生物的胆碱和肉碱从饮食来源转化进入人体。胆碱转化途径涉及胆碱TMA裂解酶，由厌氧菌的cutC和cutD基因编码。由此产生的TMA被肝黄素单加氧酶快速吸收并转化为三甲胺-N-氧化物（TMAO）。然后进入血液循环，最终进入肾脏排泄。自1970年代以来，依赖肠道细菌产生TMA（及其与肾脏疾病的关系）已得到公认，但最近大量研究关于TMA在CVD中的作用其再次受到关注。
流行病学研究表明，血清TMAO水平与CVD有密切关系。综合TMAO研究(所有研究共19256名参与者)和主要不良心血管事件(MACE)的荟萃分析显示，血清中TMAO高水平与血清中TMAO低水平相比，MACE的相对风险比为1.63。由于研究方法不同，判断TMAO升高的标准相差几乎近20倍，但是敏感性分析表明，在所有研究中，总的结论-高TMAO与MACE相关-相当可靠。此外，包括胆碱和肉碱在内的TMA前体的血清水平相对危险度比TMA略低(范围为1.3至1.4)，即使在调整了共患病因素后也是如此，表明存在未知变量或TMAO的毒性作用低于检测下限。但是，最近几项包括大量参与者的研究未能发现与血清中前体丰度相关的风险，因此关于这些前体的影响仍存在争议。
目前尚不清楚TMAO是因果关系产生还是只是CVD的一个良好标志物。在分子水平上，TMAO是一种重要的毒物，但其细胞受体或靶点尚不清楚。在血脂异常小鼠模型中，TMAO显示出促动脉粥样硬化作用，增加泡沫细胞沉积、动脉内皮细胞炎症、白细胞粘附、炎性小体激活和丝裂原激活蛋白激酶的诱导。小鼠和人体的研究的数据也表明，TMAO与血栓形成风险相关，增强血小板聚集。然而，关于CVD中TMAO的因果关系仍有几个重要的问题没有得到解答，这些问题需要进一步的研究:(a)为何食用大量鱼类(TMA含量高)的人群不会增加罹患心血管疾病的风险?(b)既然TMAO是肾清除的，并且随着肾脏衰竭，TMAO的水平升高，那么TMAO升高是否可能是由于肾动脉粥样硬化导致肾功能下降的结果，而不是动脉粥样硬化的原因?未来的研究将寻求这些问题的答案。
2.4.4 吲哚
吲哚丙酸(Indolepropionic acid, IPA)是一种存在于哺乳动物血液中的色氨酸衍生物，它的合成依赖于肠道细菌。IPA具有较强的自由基清除活性，并因其具有神经保护功能而受到广泛关注。最近的一项研究表明，IPA特异性地与孕烷X受体（PXR）结合，导致调节肠道通透性的基因上调，肠细胞肿瘤坏死因子（TNF-α）表达的下调。向经抗生素处理的小鼠添加产生IPA的共生细菌(C. sporogenes)，可提高血浆IPA水平，并以依赖PXR的方式减少吲哚乙酸介导的结肠炎。这些结果表明，IPA能够调节粘膜免疫系统，是炎症性肠病的重要治疗靶标。IPA是由一个离散的基因簇编码，该基因簇为三种芳香氨基酸还原代谢所必需。在一项研究中，控制小鼠IPA水平可以调节小鼠的胃肠通透性并改变免疫细胞谱。
其他几种微生物衍生吲哚的特征是它们能够与芳基烃受体(AhR)结合。这些分子包括吲哚、硫酸吲哚、吲哚乙酸、吲哚醛、吲哚乙醛、3-甲基吲哚和色氨酸。这些分子激活AhR促进组织修复和白细胞介素(IL)-22介导的稳态。一些研究表明，炎症性肠病患者的肠道菌群中，包括吲哚乙酸在内的多种AhR配体的水平降低，而这种降低与这些患者AhR的活化降低相关。因此，表明这些共生衍生小分子能够调节粘膜免疫系统，功能独立于IPA和PXR，是炎症性肠病的潜在重要治疗靶点。
2.5通过肠道菌群促进健康
越来越多的对微生物群落功能的研究揭示了代谢物对人类健康和疾病的具体影响。随着这些分子知识的扩展和生物学机制的阐明，新的治疗靶点将会出现。精确的健康策略需要测量一个人的代谢组，并将这些数据与微生物组的物种水平分析结合起来。这些数据将指导利用微生物组的相对可塑性来调节微生物代谢产物和促进健康的策略。研究人员已经在开发控制微生物代谢物的策略，包括(a)改变微生物代谢的底物可用性；(b)通过饮食调节物种组成；(c)使用所谓的“给病菌下药”的方法；(d)开发设计益生菌；(e)组成微生物群；(f)进行粪便菌群移植。这些策略基于分子特异性，从以单一微生物中的一种酶为靶点的药物疗法到替代大部分微生物群代谢活动的粪便移植。找到有效的策略取决于对微生物和宿主代谢的了解。这与宿主修饰化合物尤其相关，因为在动物模型中控制代谢物通量的化合物在人体内可能由于I相和II相代谢的不同而无法做到这一点。可靠的数据表明，微生物代谢的调节可以用来治疗疾病。
两个独立的研究报告证实，胆碱TMA裂解酶抑制剂在体外对产生TMA的微生物、粪便悬浮液以及CVD和血栓形成的动物模型具有一定的作用。通过减少微生物TMAO的产生，有可能减少TMAO水平升高的CVD患者的心血管不良事件。这种给病菌下药的方法的一个优点是，抑制剂可以在感兴趣的途径上选择性地发挥作用，与广谱抗生素不同，它们会使群落中的其他微生物保持完整。
硫酸吲哚是一种来源于微生物吲哚的尿毒症毒素，在肾功能恶化的患者体内大量积聚。Devlin等人用小鼠模型证明可以通过饮食或服用益生菌来调节产生吲哚的微生物。使用多糖可以提高非吲哚类菌株的适应能力，从而降低尿中硫酸吲哚氧基的水平。在常规小鼠微生物群中，开发了调节硫酸吲哚酚水平的策略，表明在复杂的微生物群中重新规划硫酸吲哚氧酚水平是可行的。
合成生物学家正在利用肠道微生物群来解决一些IEMs。Synlogic最近的两篇论文报道了用于治疗苯丙酮尿症和高氨血症的药物的动物研究和人类安全性研究。他们利用大肠杆菌设计了苯丙氨酸转化为反式肉桂酸（用于苯丙酮尿症）或氨转化为精氨酸（用于高氨血症）的整个途径（包括转运体、调节器和催化酶）。作为一种生物保护策略，这些菌株被设计为营养缺陷型胸苷。口服合成细菌导致代谢性疾病小鼠模型中靶分子（氨或苯丙氨酸）的剂量依赖性下降。此外，当给健康人服用这些益生菌时，这些益生菌通常耐受性良好，在最高剂量下有一定的副作用，包括轻度到中度的恶心和呕吐。这些研究证明了利用肠道微生物代谢治疗人类代谢疾病的能力。
原文网址：https://doi.org/10.1146/annurev-pathol-020117-043559