一例不同寻常的误诊，揭露了国内临床领域的一项空白
*本文所涉及专业部分，仅供医学专业人士阅读参考
最近遇到的一个特殊病例，恰好体现了一个临床领域的空白所带来的问题。
本人在美国NIH接受风湿科专科培训，有幸学习到一些大部分临床医生平时接触不多的遗传专科知识。个人体会，中国目前最为空白的一个临床科室，不是康复科、不是“姑息医学科” （Palliative Care） ，而是医学遗传科 （Medical Genetics） ，通过解读患者的基因检测结果，诊断疾病的临床科室。
最近遇到的一个特殊病例，恰好体现了一个临床领域的空白所带来的问题。
国内一个六个月的宝宝，出现不明原因的中性粒细胞减少，减少程度并不严重，也没有出现反复或严重的感染，且没有其他症状或检查异常。当地医生做了详细的检查，包括“全外显子测序”，结果显示，患者有一个CASP10的基因变异，这个孩子的CASP10有4个外显子全部丢失，预计所产生的蛋白质会没有功能。
基因检测报告截图
已知CASP10变异可以导致一种叫做“自身免疫性淋巴细胞增生综合征” （autoimmune lymphoproliferative syndrome, ALPS） 的疾病，该病属于常染色体显性遗传病，机制是淋巴细胞凋亡受阻，导致异常的淋巴细胞增生，从而导致自身免疫和淋巴增生表现，包括中性粒细胞减少等。而已知CASP10是促进细胞凋亡的基因，CASP10的致病变异可以让细胞凋亡过程受阻，导致ALPS这个疾病，而且还是常染色体显性遗传 （即一个致病变异即可发病） 。
这个孩子的CASP10基因4个外显子全部丢失，预计基因功能会完全丧失，诊断ALPS似乎是顺理成章的事情。这也是基因检测报告的意见 （“致病性变异”） ，国内的大医院医生也是这样认为。
但是，这里却有两点不对劲。一方面，文献搜索CASP10这四个外显子缺失，发现日本报道了一个家庭，父亲和两个孩子三口都有这四个外显子缺失，却没有一人患上ALPS，而只有一个孩子得了关节炎，里面集合了20万人的基因组数据信息，并且根据这些信息做了很多有意义的分析。
在gnomAD数据库上，我发现CASP10这个基因，人群中有较高比例的人有着预测可以导致功能完全丧失 （移码变异frameshift mutation，变异结果是终止密码子nonsense mutaion，外显子和内含子相连的剪切位点的变异splice site mutation，或者这种大片段的外显子丢失） 的变异，远远高于ALPS这个罕见病的发病率。同时CASP10这个基因的pLI （probability of being loss-of-function intolerant） 评分是0。
意思是说，一个人有两条染色体，每条常染色体上有分别来自父母的一套相同的基因，这上面如果某个基因即使完全失去功能，只要另外一个没问题，对个体健康就不会有影响。也就是说CASP10这个基因，人群中本来就有不少人 （两个基因之一） 是完全没有功能的，而这些人完全健康。
所以问题来了， CASP10的致病变异是怎么导致ALPS的，为啥这个病还是常染色体显性遗传病？继续深入的查了一下文献，原来CASP10的致病变异导致ALPS的机制是dominant negative effect （“显性负效应”） ，而不是haploinsufficiency （“单倍不足”） 。Haploinsufficiency的意思是说，当一个人来自两个染色体的两个相同基因中，如果有一个功能完全丧失的话，只有另外一个是不够用的，会导致疾病。
上面通过人群基因数据的推导也显示，CASP10致病基因导致ALPS并非这种情况。Dominant negative effect是指该基因某个重要功能位点发生变异，导致基因产物虽然可以翻译出蛋白质，但是该蛋白由于特定关键功能的异常，干扰了（另外一个染色体上）正常基因表达的正常蛋白的功能。比如ALPS就是CASP10的某致病变异所表达的结构异常的Caspase 10，可以和其下游分子结合但是不发生功能，这种结合状态却能显著干扰 （另外一条染色体上表达的） 正常的Caspase 10的功能。
也就是说，CASP10这个基因，如果其中一条染色体上该基因的功能完全丧失，是不会导致疾病的；反而是如果其中一条染色体上该基因的功能部分丧失，而且丧失的是某一特定的关键功能，则会导致疾病。
有人也许会好奇，如果CASP10基因两个染色体上的功能都全部丧失会怎么样？虽然目前并没有这样的病例报道，但考虑该基因对关键生理过程的重要调节意义，我猜测生命会无法存活，直接在胚胎阶段就自然流产了吧。
总而言之，该患儿的基因检测结果，不支持其有可导致ALPS的致病基因变异，也非导致患儿中性粒细胞减少的原因。基因检测报告上的判读是错误的，该错误来源于对CASP10基因导致ALPS机制的不理解。
随着二代测序技术的普及，我国越来越多的患者有机会做上全外显子层面的基因检测。然而我国这些检查，医院一般都是送到商业公司检测，这些公司的水准参差不齐，有时会有错误判读的情况。而开检查的临床医生又普遍缺乏遗传诊断的训练，又没有“医学遗传科”这样一个专门的科室，以至于我个人就见到了不少患者的基因检测被错误解读的情况，其中甚至不少是知名三甲医院的医生犯的基础知识性错误 （相比而言，这个病例犯的其实算是比较“高级”的错误） 。
总之，我个人认为这是一个国家层面临床领域的空白，希望卫生部门能够意识到这一脱节。
来源：医学界
作者：罗祎明医生
审稿：田栋梁
校对：臧恒佳