非标准型抗磷脂综合征肾脏的TMA样改变 / 开普饭

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(教学病例）

66岁的男性，7年前诊断为原发性红细胞增多症，并接受抗血小板药物治疗。4年前有过敏性紫癜，皮肤活检确诊，并接受激素治疗。3年前肾功能逐渐下降，但未做肾活检。去年进入ESRD，开始接受血液透析治疗，今年行活体肾移植。

术前筛查试验显示抗心磷脂 IgG 抗体阳性 20 IU/mL（正常范围 < 10 IU/mL），冠状动脉造影显示主动脉瓣轻度狭窄。由于缺乏症状，患者没有接受特殊治疗。患者血型为O 型，供者为AB 型。抗 A/B IgM 的滴度分别为 64 和 32，而 IgG 的滴度分别为 512 和 256。人类白细胞抗原分型显示 HLA-B 和 -DR 中有四个抗原错配。补体依赖性细胞毒性交叉匹配和反应性抗体筛选试验均为阴性。他接受了巴利昔单抗的诱导治疗，随即他克莫司霉酚酸酯甲基强的松龙的维持治疗。同时接受利妥昔单抗和四次血浆置换做为脱敏治疗。

移植后 2 个月时Scr 降至 103 µmol/L。尽管肾功能稳定，但 3 个月时的程序性肾活检显示一定程度的肾小球炎：23 个肾小球中，4 个小球表现为为轻度小球炎，6 个表现为中度，3 个表现为重度，无管周毛细血管炎（如下图所示）。

术后第 111 天，因Scr升高至 214 µmol/L 入院。

体检：血压 120/71 mmHg，意识清醒，未观察到关节红肿或皮肤紫癜

实验室检查：

· 血红蛋白 111 g/L，乳酸脱氢酶 272 IU/L，触珠蛋白正常，凝血和纤溶系统均无异常

· 未观察到红细胞碎片。血小板计数 56.2×10 4/μL

· 他克莫司的谷浓度为 4.0 ng/mL

· 抗双链 DNA 抗体 16 IU/mL，抗心磷脂 IgG 抗体 12 IU/mL (< 10 IU/mL)，抗核抗体、ANCA和冷球蛋白试验均为阴性

· 补体在正常范围

· 巨细胞病毒和多瘤病毒检测为阴性

免疫荧光

C4d 在管周毛细血管弥漫性阳性，其余为阴性

光镜

23 个肾小球，8 个表现为轻度小球炎，2 个为中度，1 个为重度。4-5个小球有系膜区溶解（B）和节段性系膜增生（C），GBM有节段性双层样结构（D），皮髓质交界处有中度管周毛细血管炎（E、F）

电镜

肾小球内皮细胞肿胀，内皮窗孔消失，有炎症细胞浸润毛细血管壁，足突未见广泛融合。在管周毛细血管中，内皮细胞损伤轻微，未观察到毛细血管壁的多层结构

诊断与鉴别诊断？

诊断与随访

肾活检的形态学表现为TMA 小球炎/管周毛细血管炎 C4d阳性（管周毛细血管），患者有抗心磷脂抗体反复阳性，虽然没有观察到血栓形成，肾脏TMA 病变和主动脉瓣狭窄仍支持是非标准型抗磷脂综合征（APS）；另外，抗磷脂抗体（APL）损伤内皮细胞时，可以诱导C4d阳性。因此诊断考虑为APS 肾病

鉴别诊断：

1. 抗体介导的排异反应：急性肾小球炎/管周毛细血管炎一般为急性抗体介导排异的典型病理特征。但在移植前或活检时均未检测到供体特异性 HLA 抗体，反应性抗体筛选试验也为阴性。而且在已经使用包括血浆置换和利妥昔单抗治疗的情况下，仍然在移植后3个月时出现抗体介导排异反应机率不高。管周毛细血管弥漫性 C4d 染色可以是由于 ABO 血型不相容移植或抗磷脂抗体造成的

2. 钙调磷酸酶抑制剂中毒：患者的他克莫司谷浓度在适当范围内，肾小管上皮细胞未见空泡变性。因此，他克莫司毒性也不太可能

3. aHUS或其他免疫复合物性肾小球肾炎：没有直接的证据

4. 有骨髓增殖性肿瘤导致慢性TMA的报道，其中两例为红细胞增多症，但没有报道过肾移植后肾小球病复发的。不过本例患者TMA的发展可能受到红细胞增多症引起的内皮损伤的影响

随访

· 在脑核磁共振、全生CT和下肢静脉超声检查均未检测到血栓形成

· 患者接受激素脉冲血浆置换利妥昔单抗，抗心磷脂抗体消失，肾功能缓慢下降。，移植后 52 个月时抗心磷脂 IgG 抗体为 1 U/mL，Scr 142 μmol/L。随访期间，血小板计数一直保持在正常范围内

拓展

关于APS

· 明确的APS需要符合以下两条：

(i) 临床表现包括动脉、静脉或小血管血栓形成，或产科表现

(ii) 持续检测 3 种主要类型 aPL 中的至少一种，即狼疮抗凝剂(LA)、抗心磷脂 (aCL) 或抗 β2糖蛋白I 抗体

· 值得注意的是，非标准型 APS 表现包括血小板减少症、心脏瓣膜病以及有特殊表现的皮肤、肾脏和神经系统表现

APS 肾病

· 发病率：在原发性 APS 中，APSN 的患病率范围为 2.7~ 9%；在继发性APS（例如SLE）中， APSN 的患病率范围为 9~ 44%

· 病理生理：

a. APL导致血栓的机理包括：APL直接调节纤溶/凝血相关的蛋白功能；APL通过与膜结合蛋白/受体激活内皮细胞、血小板、单核细胞

b. 循环 APL 已被证明对内皮细胞的膜磷脂具有直接的细胞毒性作用

c. 补体经典途径参与了APL 诱导的 TMA

d. Akt/mTORC/SRP途径参与APS肾病中动脉内膜增生的发生/发展

· 主要病理表现：

a. 纤维性动脉内膜增生

b. 局灶性肾皮质萎缩

c. TMA

· 根据APS肾病的发病机理，治疗方案可以考虑如下：

上期发散性思维的问题

有nivolumab 导致肾小球内IgA沉积的报道，本病例（上一期）的IgAN是否也是nivolumab 相关的？

回答

本例患者从服用nivolumab到检测到尿液异常的时间很短。此外，肾脏损害似乎涉及内皮损伤，因为电镜检查显示内皮细胞肿胀、内皮窗孔消失和内皮下水肿。最后血尿、蛋白尿的消失与停用nivolumab相关，患者至始至终未使用激素。因此可能患者先前就已经有肾小球内IgA沉积。

本期发散性思维：

确诊 APS 的患者在肾移植时，治疗方案有何特殊之处？

参考文献

1. CEN Case Rep. 2019 Feb;8(1):1-7

2. Kidney Int. 2017 Jan;91(1):34-44

3. Rheumatol Int. 2018 Oct;38(10):1777-1789

By 肾世风云·Haiyang

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