ACS患者：他汀和/或依折麦布搞不定LDL-C 可联合阿利西尤单抗
LDL-C水平极低与出血性卒中风险增加潜在或相关。2019年12月，荷兰、美国、阿根廷等国学者在《Circulation》发表的ODYSSEY OUTCOME研究，调查了尽管接受他汀但动脉粥样硬化性脂蛋白升高，且近期发生急性冠脉综合征（ACS）患者中，阿利西尤单抗对卒中的影响。
他汀可降低致动脉粥样硬化性脂蛋白，从而降低首次或复发卒中风险。国际指南建议，心血管高危患者或已经确诊心血管疾病的患者，无论有无脑血管疾病史，均应接受他汀治疗，以预防包括缺血性卒中在内的主要心血管事件。
尽管一些数据显示，LDL-C水平极低与出血性卒中风险增加潜在相关，但缺血性卒中的减少超过了出血性卒中的潜在增加。PCSK9抑制剂（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶KEXIN 9型）的出现，为既往他汀和/或依折麦布未能达到目的绝大多数患者提供了降低LDL-C水平的机会。
两项大型心血管预后研究，对尽管接受了他汀治疗但动脉粥样硬化性脂蛋白仍升高的动脉粥样硬化性心血管疾病患者，比较了完全人类PCSK9抑制剂与安慰剂对卒中风险的影响。在这两项试验中，基线时接受他汀治疗的患者，PCSK9抑制剂治疗可使LDL-C多降低50%以上。
发表在《Circulation》的ODYSSEY OUTCOME研究的亚组分析，在18924名尽管接受他汀但动脉粥样硬化性脂蛋白升高，且近期发生ACS患者中，比较了PCSK9抑制剂阿利西尤单抗与安慰剂的效果，LDL-C目标范围为5~50mg/dL，避免LDL-C持续低于15mg/dL。
患者在ACS后的1~12个月随机分配接受阿利西尤单抗或安慰剂。评估了致命或非致命性缺血性或出血性卒中风险，并根据基线LDL-C浓度和脑血管疾病史进行分层。评估阿利西尤单抗治疗4个月时的极低LDL-C水平与随后出血性卒中的潜在相关性。
中位随访期为2.8年。总共发生了263例缺血性卒中和33例出血性卒中。
结果显示，阿利西尤单抗可降低任何卒中（HR，0.72；95% CI，0.57~0.91）和缺血性卒中（0.73；0.57~0.93）风险，但不增加出血性卒中风险（0.83；0.42~1.65）。
总体上，基线LDL-C水平＜80、80~100和＞100mg/dL者分别为7164人（37.9%）、6128人（32.4%）和5629人（29.7%）。基线LDL-C较高的患者，治疗对卒中的影响更大，但是无正式的异质性证据（P交互作用=0.31）。
阿利西尤单抗对卒中的影响，在944名既往有（5.0%）和无脑血管疾病史的患者中相似（P=0.37）。阿利西尤单抗组中，LDL-C较低与出血性卒中发生率之间无明显不利相关性。
因此，在2.8年的随访期内，血脂异常的近期ACS患者，尽管接受了强化他汀治疗，阿利西尤单抗都能进一步降低卒中风险，且不论基线LDL-C和脑血管疾病史如何。此外，阿利西尤单抗组内，出血性卒中风险不取决于实现的LDL-C水平。
在这项针对18924例患者（患ACS，尽管接受他汀强化治疗，动脉粥样硬化性脂蛋白仍较高）的随机、双盲试验中，PCKS9抑制剂阿利西尤单抗显著降低了缺血性卒中风险，而不增加出血性卒中。这种作用不依赖于基线LDL-C或脑血管疾病史。
此外，当前结果表明，阿利西尤单抗组出血性卒中风险降低的幅度并非由达到的低密度脂蛋白胆固醇水平决定。
对于大多数既往服用他汀和/或依折麦布无法将LDL-C水平降低到目标值，阿利西尤单抗+他汀强化治疗提供了实现的可能。此外，将低LDL-C降低到极低水平，可降低缺血性卒中风险，而不增加出血性卒中。
（选题审校：闫盈盈 编辑：王淳）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：Circulation. 2019 Dec 17;140(25):2054-2062.
Effect of Alirocumab on Stroke in ODYSSEY OUTCOMES