【肾世图卷】血管内皮细胞和肾脏疾病
结伴江湖行.....
前几期“肾世图卷”介绍了足细胞病，本期谈一谈肾脏另一重要固有细胞—内皮细胞
01
💊 内皮细胞是血管内侧的单层细胞
💊 尽管内皮仅为单层细胞，但是人体内皮细胞的总体积与肝脏相当
💊 现已公认，内皮细胞具有高代谢活性，在许多生理过程中起关键作用，包括
①调控血管舒缩张力
②血液与组织之间的血细胞运输
③维持血液流动性，通透性，血管生成
④固有和适应性免疫
💊 内皮细胞参与大多数疾病的病理生理过程，是病理生理学的主要决定因素或受害者
图示生理状态下内皮动力学
生理条件下
👉 内皮细胞通过调节因子的产生以及糖萼的保护作用来应对剪切应力诱导的一氧化氮合成，并维持抗凝血和抗炎环境
👉 内皮细胞修复是通过邻近成熟内皮细胞的增殖或内皮祖细胞(EPC)的补充来实现的，同时也通过合成促血管生成因子来促进血管生成
💊 内皮细胞合成并释放各种因子，调节血管张力和通透性，生成新血管，产生炎症反应和凝血
下图显示内皮细胞在健康和疾病状态下的作用
02
肾脏血管内皮细胞
💊 与其余器官相比，肾脏具有最丰富和最多样化的内皮细胞群体
💊 这种广泛的多样性包括
👉 肾脏内皮细胞有助于跨肾各个部分的不同转运能力
👉 不同的内皮细胞承受环境中的氧气含量和渗透压不同
✔ 外部皮层中的内皮细胞暴露于正常的渗透压和氧气含量
✔ 内部髓质区域中的内皮细胞则暴露于极端环境中，高达1200mOSM的重量摩尔渗透压，O2含量低至20mmHg
下图显示肾脏内独特结构的血管树
💊 除了内皮细胞常见的作用以外，各类内皮细胞均具有各自的特征和功能
下图显示肾脏中多样的内皮细胞
💊 肾脏具有三个主要的内皮细胞群
① 大血管和中血管内皮细胞
② 肾小球内皮细胞
③ 管周毛细血管中的微血管内皮细胞
💊 不同的内皮细胞群具有不同的结构和功能
👉 中大血管内的内皮细胞是连续汇合的，通过细胞间的连接蛋白连接，并沿血流方向拉长
👉 肾小球内皮细胞具有窗孔结构。肾小球内皮细胞，系膜细胞和足细胞之间的相互作用对维持肾小球的结构和功能至关重要
👉 与肾小球内皮细胞相似，管周毛细血管内皮细胞也有窗孔，其窗孔被糖蛋白组成的薄隔膜覆盖。该内皮细胞促进相邻小管上皮细胞的液体和分子的重吸收和分泌
下表示不同部位的肾脏内皮细胞的功能
💊 肾脏内皮细胞除了起屏障作用外，还是较多循环因子的来源和靶点，包括
①血管活性因子：内皮素1 (ET1)，前列环素和一氧化氮
②凝血调节因子：血管性血友病因子(vWF)，组织因子和PAI-1
③细胞间粘附因子：PECAM1，ICAM1，ICAM2和VCAM1
④炎症调节因子
💊 评估内皮细胞功能
下表显示临床中使用的方法评估内皮功能
👉 用于评估人类内皮功能的所有可用标记均反映系统性内皮功能障碍，而并非器官特异性内皮功能障碍
👉 对于肾脏内皮细胞而言，可行肾脏的组织学检查，评估内皮损伤。通常表现为毛细血管或小血管血栓形成以及纤维蛋白沉积
03
疾病状态下的肾脏血管内皮细胞
下图显示肾脏不同血管相关疾病状况/综合症
下图显示疾病状态下内皮动力学
①应激或损伤导致内皮细胞活化
👉 释放活性氧(ROS)和内皮微粒(EMP)以及补体和其他促炎介质的活化
👉 内皮功能障碍导致NO释放减少，导致血管舒张功能受损
②糖萼的破坏
👉 组织因子(TF)的暴露，诱导凝血级联反应的激活
👉 内皮表面的粘附分子暴露，白细胞募集和炎症反应
👉 凋亡或受损的内皮细胞分离并形成循环内皮细胞(CEC)
③相邻成熟细胞或EPC对内皮的修复也受到损害
💊 肾脏内皮细胞可被多种因素直接激活或损伤，包括
① 毒素
② 高血糖
③ 补体激活片段
④ 自身抗体或同种抗体
⑤ 免疫细胞
⑥ 细胞因子
下图显示各种尿毒症毒素对内皮细胞功能和修复能力的影响
💊 肾脏内皮细胞的损伤也可由于保护机制的缺陷造成
① 补体调节因子(如FH)失调
② 促血管生成因子和抗血管生成因子之间的失衡
1
直接内皮损伤和激活
💊 由直接内皮损伤引起的最具代表性的肾脏疾病包括
👉 典型的HUS
👉 狼疮性肾炎和抗磷脂综合征(APS)肾病
👉 肾移植受者的抗体介导的排异
👉 抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎
👉 败血症诱导的AKI
👉 典型的HUS
①志贺毒素(Stx)通过结合球果糖神经酰胺(GB3)的B亚基进入肾小球内皮细胞(GEC)，诱导Stx内吞，从而抑制蛋白质合成和细胞毒损伤
②含有Stx微囊泡的释放使Stx进入其他细胞
③Stx诱导补体激活，Weibel-Palade body动员，P-selectin表达和vWF多聚体的分泌，刺激血小板聚集
④P-selectin刺激C3转化酶活性，并依赖组织纤溶酶原激活物(tPA)释放血栓调节蛋白，产生可溶性血栓调节蛋白(TM)，进一步促进血栓形成
⑤释放的C3a将与其受体C3aR结合，进一步刺激肾小球内皮细胞动员Weibel-Palade body，从而扩大此过程
👉 LN
①特征是循环免疫复合物的肾小球沉积。肾小球内皮细胞被抗内皮抗体激活。此外，抗补体C3自身抗体刺激补体活化和炎性细胞的募集，加剧肾小球损伤
②还存在内皮损伤和修复之间的不平衡，循环血管生成细胞(CAC)和内皮祖细胞(EPC)的数量和功能减少
👉 APS
①与系统性红斑狼疮相关的抗磷脂抗体或原发性抗磷脂综合征(APS)对内皮细胞膜磷脂具有直接的细胞毒性作用
②抗磷脂抗体结合并稳定β2-糖蛋白1b(β2GPI)，诱导补体激活
③同时与细胞受体(如Toll样受体2(TLR2)，TLR4，膜联蛋白A2和血小板糖蛋白Ib α链(GPIbα))的相互作用诱导内皮细胞活化和增殖
👉 在抗体介导的排斥反应的肾移植受者中
①针对供体HLA的供体特异性抗体(DSA) 直接激活内皮细胞
②DSA还可以通过结合C1q，激活经典补体途径和诱导血栓形成来触发补体激活
③可以通过其可结晶片段(Fc)受体募集炎性细胞，例如自然杀伤(NK)细胞，从而导致NK细胞毒性酶的产生和抗体依赖性细胞毒性(ADCC)
👉 在ANCA相关的血管炎中
①蛋白酶3(PR3)或髓过氧化物酶(MPO)迁移至细胞表面，激活中性粒细胞
②中性粒细胞的活化诱导NETs的形成，并刺激氧化应激，产生ROS，共同导致内皮细胞损伤和纤维蛋白样坏死
③中性粒细胞与活化内皮细胞表达的粘附分子结合促进中性粒细胞的募集，进一步加剧组织损伤
👉 败血症
✔ 全身性低血压和缺血再灌注损伤不是败血症诱发的AKI的唯一罪魁祸首，过去十年的研究强调了内皮功能障碍的重要作用
✔ 内皮细胞既是脓毒症中肾脏损害的靶点，又是其促进者
①内皮细胞暴露于细菌成分(如LPS)，促炎性细胞因子(包括TNF和IL-1)和免疫细胞，从而促进其激活或凋亡
②内皮细胞与周细胞一起，增加肾血管阻力和减少肾血流量，促进血管收缩和组织水肿，白细胞粘附和微血栓形成，导致败血症诱导的AKI发生率增加
2
内皮保护机制受损
💊 肾脏内皮很脆弱，除了直接伤害外，还可能由于保护因子的丧失而受损
👉 aHUS中的补体替代途径的调节
👉 促血管生成因子和抗血管生成因子之间的失衡，如子痫前期或在肿瘤科中使用VEGF阻断疗法
👉 非典型溶血性尿毒症综合征的特征是由于H因子(FH)，I因子(FI)或膜辅因子蛋白(MCP)的数量或功能缺陷或自身免疫抑制而导致补体替代途径调控不足，从而导致不受控制的替代途径激活，膜攻击复合物C5b-9的形成和内皮细胞损伤
👉 抑制VEGF
✔ 足细胞合成的血管内皮生长因子(VEGF)，通过结合VEGF受体(VEGFR)对肾小球内皮细胞发挥保护作用
✔ 子痫前期胎盘分泌的可溶性VEGFR-- sFLT1增加，与VEGF相结合，因此与VEGFR2结合的VEGF减少，可用VEGF减少
✔ 抗VEGF疗法的使用也降低了可用VEGF的水平，导致足细胞和内皮损伤
3
常见肾脏疾病中内皮损伤
👉 多条途径导致糖尿病肾病中的内皮功能障碍
① 高血糖，
② 晚期糖基化终产物(AGEs)与其受体RAGE的结合
③ 氧化应激
④ 以上因素通过增加乙酰肝素酶的产生，减少硫酸乙酰肝素的合成，肾小球内皮细胞的凋亡和减少一氧化氮(NO)的合成，促进糖萼破坏
⑤ 肾小球内皮细胞窗状结构逐渐丧失和足细胞脱离增加肾小球通透性
👉 小动脉肾硬化(也称为高血压相关性肾病)的特征是
①肾小动脉狭窄伴平滑肌细胞(SMC)肥大和增生
②动脉透明样变性伴下游肾小球毛细血管袢缺血性塌陷
③肾脏内皮细胞功能障碍导致内皮源性血管扩张剂(如NO，前列腺素I和环氧二十碳三烯酸)减少，血管收缩介质(如内皮素1(ET1)，血管紧张素II(ANGII)和血栓烷A2))增加，从而血管收缩增加，促进缺氧，炎症和纤维化
👉 CKD本身可引起内皮细胞功能障碍
①尿毒症毒素诱导内皮细胞氧化应激和促凝表型，从而促进组织因子(TF)表达增加，促凝内皮微粒(EMPs)释放
②CKD还导致NO的生物利用度降低，糖萼的分解以及由成熟的内皮细胞和内皮祖细胞来源的内皮修复减少
04
以内皮细胞作为靶目标的治疗方法
💊 对内皮细胞生理作用以及功能障碍不同机制的了解，促进了针对性策略的发展，以改善内皮细胞健康。治疗措施包括
1 糖萼的保护
2 抗炎治疗
3 抗凝治疗
4 抗纤维化治疗
下表总结了各种有效的治疗方案
摘自Nephrol Dial Transplant. 2020 Sep 1;35(9):1478-1487
💊 然而目前大多数治疗方案仍是基于动物试验或体外试验的结果
💊 肾脏内皮既是肾脏又是全身性心血管并发症的靶目标和驱动因素
💊 针对肾脏内皮的新兴治疗策略可能会改善肾脏疾病的预后，同时改善心血管并发症
Ref
1 Nephrol Dial Transplant. 2020 Sep 1; 35(9):1478-1487
2 Nat Rev Nephrol. 2019 Feb;15(2):87-108
3 Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Jan;2(1):a006429. doi: 10.1101/cshperspect.a006429
4 Semin Nephrol. 2015 Jan;35(1):96-107
by 肾世风云 · 钟钟