化学药物诱导模型有哪些?

已发现多种化合物可在动物模型诱发糖尿病。研究最多且常规使用的两种化合物分别是链脲佐菌素（Streptozotocin, STZ）和四氧嘧啶（Alloxan, ALX），其中又以STZ诱导最常用。STZ和ALX都是葡萄糖类似物，都通过β细胞中的葡萄糖转运蛋白GLUT2起作用，最终导致胰岛中β细胞几乎完全被破坏，致使小鼠严重缺乏胰岛素生成，表现出高血糖症和体重减轻，从而重现I型糖尿病的主要症状。

与自发性自身免疫性糖尿病动物模型相比，化学药物诱导模型的症状发作是可预测的，而且成本相对较低，是研究和评价不依赖β细胞降血糖疗法的重要模型，比如新型胰岛素疗法或胰岛移植疗效等。

链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)诱导模型

通过腹腔注射（ip）或静脉注射（iv）给药后，通过GLUT2进入胰腺β细胞，导致DNA的烷基化。随后激活PARP导致NAD+消耗增加，细胞ATP减少，最终使胰岛素产生受到抑制[2]。

STZ诱导模型非常类似于人类I型糖尿病，伴有慢性胰岛炎、胰岛炎和胰岛素缺乏症。可在各种不同的大小鼠品系中可预测地快速诱导糖尿病，从而进行同基因、同种异体或异种移植。

不过STZ具有一定的致癌性，在慢性实验中可能会导致肾脏和肝脏肿瘤的发生。

Figure 2. Partial destruction of β cell population by STZ andreduction in β cell mass that induces insulin insuffciency and chronichyperglycemia.[6]

四氧嘧啶(Alloxan,ALX)诱导模型

ALX诱导糖尿病模型的机制主要是胰岛β细胞的快速摄取四氧嘧啶抑制葡糖激酶，以及自由基的过量形成，导致β细胞DNA断裂，最终使β细胞凋亡。ALX在2分钟内就开始发挥作用，根据给药剂量和动物品系的不同可在啮齿动物中诱导慢性高血糖症。

不过ALX的致糖尿病剂量窗口很窄，甚至较少的剂量给药就可引起很大的毒性，特别是肾脏毒性[5]。

Table 2.The animal species, dose and route of administrationrequired for chemically inducing diabetes.