入脑能力越强的药，治疗效果越好？脑转移的治疗关键，快收藏！
脑转移治疗的“药物入脑”问题，一直是肺癌患者治疗时最关心的问题之一。
这个问题的起源是人体的一个自我保护机制，叫做血脑屏障，如果大家在搜索引擎里输入“肺癌脑转移”和“血脑屏障”，瞬间就会淹没在海量的信息中，各种药物入脑程度的介绍、脑转移治疗效果的展示，甚至还有各种辅助入脑手段，包括一些新奇的替代疗法，那么大家有没有仔细思考过一系列问题：
Q
血脑屏障是什么？
Q
脑转移灶有血脑屏障吗？
Q
脑转移的药物治疗效果取决于什么？
今天，我们就围绕这三个问题，从生物学基础知识、肿瘤异质性、药物-基因三个维度分别展开说一下，让大家对脑转移的治疗有更全面的认识。
脑转移瘤是颅内转移瘤的俗称，指原发于身体其他部位的恶性肿瘤细胞进入颅内的大脑、小脑、脑干（这三个为脑实质）、脑膜层，逐渐增大并形成可见和/或引起相关症状的瘤体。头颅增强核磁是脑转移瘤筛查与疗效监测最佳的检查项目，对于无法进行核磁检查的患者，增强CT可以作为继任的选项。
颅内转移瘤分为脑实质转移和脑膜转移，我们平时说到的脑转移其实是在说脑实质转移，包括最常见的大脑转移，不常见的小脑转移，还有罕见的脑干转移，而脑膜转移存在一些独有的特点，近些年脑膜转移的研究才开始，这次我们不多说，只针对脑实质转移展开讨论（下文提到的脑转移均为脑实质转移）。
脑是人体神经中枢的主要部分，是思维、运动、维持生理机能的“指挥塔”，脑实质转移是肺癌的高发转移位置，据统计，大约有50%的肺癌患者，或早或晚会遇到脑转移的问题，其中又以小细胞肺癌和有EGFR突变或ALK融合的肺腺癌为常见肺癌中发生脑转移几率最高，对脑转移瘤的重视不需我进一步强调。
接下来我们分别来看这三个问题。
01.
血脑屏障是什么？
血脑屏障是指脑部毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织。血液中多种溶质从脑部毛细血管进入脑组织，有难有易，有过有慢，还有些则完全不能通过，这种有选择性的通透现象可使脑组织少受甚至不受血液循环中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定与中枢神经细胞的安全，对维持中枢神经系统正常生理功能具有重要的生物学意义。
如果你觉得读完整段话有些深处云山雾绕的仙境之感，我们用一句话回到现实社会：血脑屏障是脑部毛细血管和脑组织细胞之间的“卫兵”，不认识的一概不让通过，拿不准的挨个查身份。那么，衍生问题来了，脑转移瘤是脑组织吗？脑转移瘤新生血管要与原有脑部毛细血管性质一致吗？
02.
脑转移灶有血脑屏障吗？
这个问题的答案，我们从血脑屏障的两个衍生问题分别考虑。
第一个衍生问题很好回答，我们当前的病理学发展已经能通过组织形态（细胞生长、排列特性等）鉴别绝大多数不同位置的细胞，如果结合了免疫组化，就更能准确判断，这在法医学中应用更多，而肿瘤相关的病理学能鉴别绝大多数转移瘤与原发肿瘤，源于不同位置的肿瘤发生仍然保留有典型的局部细胞表面特征，这个在病理免疫组化染色中有更进一步的解释，我们只需要知道转移瘤的生物学特性更贴近于肿瘤的原发灶，而不是模仿被转移位置的组织。
也就是说，肺癌脑转移瘤的肿瘤细胞体现肺癌原发灶细胞的特性更多，而非脑神经细胞，否则，肿瘤反而“成为社会一块砖，哪里需要哪里搬”的修复工程师了，实际情况却是肿瘤到哪都成为危害一方的超级恶霸。
说完转移瘤的细胞特性，我们再来看第二个衍生问题，肿瘤的血管特性。
早在1971年，Jundah Folkman就首次提出“肿瘤的生长和转移依赖于血管生成”的假说。当时，大多数学者对此持怀疑或否定态度，然而经过30多年的研究，这一假说在实验验证和临床验证之后逐渐被广泛接受和认可，并在2004年研发出首个抑制血管生成的药物。肿瘤细胞本身可以产生血管生成因子，其中包括血管内皮细胞生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子、血管生成素、表皮生长因子、血小板衍生性生长因子、基质金属蛋白酶等，这些细胞因子都能促进肿瘤新血管的形成，其中血管内皮细胞生长因子（VEGF）促进内皮细胞生长和分化的细胞因子起着决定性作用。
说这些不是为了向大家推销药物，而是要揭示一个关键点，脑转移瘤要生成自己的血管，按照肿瘤的“意志”，而不是脑部的调控。
现在，血脑屏障的两个关键点是脑组织和脑血管，对应的脑转移瘤是肿瘤组织和新生血管，各位，来告诉我，血脑屏障应该是脑转移瘤治疗的关键问题吗？
针对这个已经被很多宣传方面的固有思维带跑偏的问题，我们有必要详细说一下。
早在2009年就有文章报道，研究者用脑增强核磁证实了脑转移瘤与低分化神经胶质瘤血脑屏障效应不明显，电镜也显示血脑屏障结构和功能不完善。2018年《柳叶刀》杂志更是从免疫治疗对脑转移灶存在一定有效率的角度证实了脑转移的治疗关键不在于屏障。其实长春碱类、紫杉醇类化疗药与靶向药吉非替尼这种公认的透过血脑屏障能力很差的药物对脑转移仍然部分有效，而且化疗的有效率不逊于原发灶。此类研究更是在2004年就已经发表文章，用化疗药的相关有效性研究证实“脑转移后血脑屏障的完整性至少被部分破坏”，证据早就明明白白地摆在面前，可是多数人仍然选择性失明，教条坚持“入脑优先原则”。
所以说“血脑屏障影响了药物对脑实质转移灶（注意，不是脑膜）的治疗”，一个看似有理而实际无根的传说。
那么，不是血脑屏障这个原因，而且化疗方面脑转移有效率并不差，同一类突变的靶向治疗中，脑转移灶的有效率总是低于原发灶的原因又是什么呢？
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03.
脑转移的药物治疗效果取决于什么？
首先问问大家，有脑转移的晚期肺癌的基因检测，有多少是用取自脑部病灶的组织呢？寥寥无几。既然活检的组织大部分取自原发灶而非脑转移灶，再问大家，只要基因检测技术有保障，靶向治疗对被活检的病灶（绝大部分活检原发灶）有效率高不是理所应当的吗？而不仅仅脑转移灶，骨转移灶、肾上腺转移灶都不同程度的呈现了与原发灶在治疗中效果不一致的现象，推断原因只有一个——肿瘤基因的异质性。
这种同一药物作用下，转移灶与原发灶基因并不一致而导致了用药的效果不同，转移灶肿瘤细胞来自原发灶的脱落，而脑实质转移几乎都来自血行转移，基因异质性这一现象虽然没高到“龙生九子各有所好”的程度，但在肺腾的真实世界观察中，脑转移灶的原发异质性大约能到5%，而继发异质性的产生可能高达20%以上，经常出现治疗过程中肺部病灶还在缩小，脑部突然进展产生一些转移灶进展带来的症状。
患者实际关心的问题往往不是这个异质性状况是怎么来的，而是这个异质性是怎么解决的。
之前的ASCO大会总结中，曾给大家搬出几句经典的个体化治疗思路的顶级专家的话：
【就在去年，当奥希替尼在非亚裔人群中一线战胜一三代序贯，而亚裔二者数据却无差别，于是香港中文大学莫树锦（Tony Mok）教授适时抛出脑转移与共突变（EGFR敏感基因的多个驱动基因存在，以及有TP53突变）应该优先考虑一线直接选择靶点“丰富”的三代药作为治疗首选。】
2020年的ASCO公布了部分新药的数据体现了一个独特的现象：多靶点的EGFR三代药物和ALK二代药物，在一线治疗脑转移时，即使面对检测结果单一敏感变异（事实上脑转移是不是一致就未知了）的肺癌的时候，有效率明显高于一代药。
在肿瘤的靶向治疗中，一定严格遵守“靶点是第一决定因素”这个原则，至于位置，不是优先考虑的问题，只有脑膜转移这种“油盐不进”的“怪胎”需要从“入脑”和局部用药这两个方向做考虑。
当然，这个仅仅是从药物的角度阐述了药物规律，具体如何选择，我们还需要从病情进程角度把脑转移分类。
以下，我们以EGFR敏感突变（19Del或L858R）为例。
接下来，我们分别从药物机制的角度解释一下以上选择的合理性。
一代EGFR-TKI普遍入脑性较差，咦，不是说不考虑血脑屏障吗？对，那是对于已经形成脑转移灶来说，在术后辅助治疗中，有一个目的是清除那些手术前就顺着血管跑到脑子里潜伏下来的肿瘤细胞，这些细胞在脑组织中，靠脑部正常毛细血管的供养，血脑屏障确实存在，所以，当治疗结束，脑转移灶出现，我们可以考虑那些入脑效果不好的药物没能把这些“间谍”清除掉，而当脑转移病灶真的出现，“间谍”变成“团匪”，血脑屏障效应不再，那就让靶向药去剿灭好了。
如果EGFR-TKI用药期间出现脑转移，那么，肿瘤的异质性可能是导致转移的关键，从基因层面寻找具体的耐药原因是主要方向。
三代EGFR-TKI入脑性相对较好，如果出现用药期间的脑转移，而全身又控制很好，重新基因检测几乎是必然的，盲试方面网上有两个说法，联合二代药或者三代药加量，这里，二者有一定合理性，但是如果没有查到基因层面的选择证据，有效率都不会太高。联合二代药的原理在于二代药有一些三代药不具有的靶点，其中部分是三代药耐药的原因，例如HER-2突变、EGFR融合以及一些EGFR罕见点突变和缺失插入突变（注意，不是缺失和插入，而是缺失插入，一种独特的、罕见的突变类型）。三代药在常规剂量耐药后的加量的有效率就更低了，属于赌肿瘤自身进化出了调控机制，基因突变类型没变却能耐受更高剂量的抑制剂，而非其他驱动基因的产生。
原发脑转移的用药选择方面，前面我也说了，如果突变基因呈现单一性，选择一代、三代序贯其实更符合国内的医保政策，而亚裔数据表明次选择也不比一线直接三代差，所以不必追求所谓的“入脑强”的三代药，完全可以从策略上不放弃一代药。只有出现了多基因的共突变，优先考虑根据突变类型选择二代药还是三代药才更合理。
2020年的ASCO展示了大量的EGFR突变治疗数据，此处汇总大家看一下：
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