AZ死的冤不冤
背景里最重要的一点，是什么驱动AZ开展这项最终失败的研究：
首先NSCLC方面，durvalumab先前因为paciffic研究获批治疗III期不可切除的NSCLC，而在先前重度治疗的NSCLC患者中也显示了临床疗效（atlantic研究)；
今年ESMO上披露的ARCTIC研究结果显示durvalumab对比标准化疗在PD-L1 TC≥25%的患者≥3L治疗中有OS的明显获益（11.7 vs 6.8 mo，HR 0.63）
durvalumab+tremelimumab也在先前含铂化疗失败后患者的治疗中展现了一定的临床疗效（1/2期研究）
【这些先前研究的结果在最后附出】
研究设计：入组患者不考虑PD-L1状态、无EGFR突变或者ALK重排、先前未接受过免疫活化疗
入组了1118名患者随机分配到：单药组、联合组和化疗组（D组、D+T组和CT组）
主要终点：
PD-L1 TC≥25%的患者中的PFS（D+T vs CT）
OS（D vs CT）
OS（D+T vs CT）
次要终点：
PD-L1 TC≥25%的患者中的PFS（D vs CT）
PD-L1 TC≥1%的患者中的OS（D+T vs CT）
ORR、DoR和ORR
统计分析
几个主要终点都对HR、事件数和双边检验下的显著水平的假设如下表
另外就是截止日期的时候几组主要终点的成熟度
数据截至日期，D组、D+T组和CT组分别25、18和1人还在继续治疗，终止治疗的原因基本是死亡引起
患者基线基本平衡，可以看出PD-L1≥1%/≥25%/≥50%的患者占比大约43%
其它中位年龄65左右、人种上白人为主亚裔1/3(但预计基本南韩)、多数有吸烟史
首先是PD-L1 TC≥25%的群体：
1）D vs CT作为次要终点：4.7 vs 5.4 mo，Durvalumab只降低了13%的疾病进展风险，但是没有统计学意义
2）D + T vs CT作为主要终点：3.9 vs 5.4 mo，Durvalumab+Tremelumumab也提升了5%的没有统计学意义的疾病进展风险
次要终点：PD-L1≥25%的缓解率35.6% vs 34.4% vs 37.7%，D或D+T组都没有显著优势，但是在DoR、已经产生缓解的患者在6mo及12mo时仍在持续缓解的比例上还有优势
主要终点OS：PD-L1≥25%，D vs CT 为16.3 vs 12.9 mo，降低了24%的死亡风险，p=0.036，但是根据先前假设依旧时没有统计学意义的，也只能看下2年OS聊以自慰了
然后很好奇PD-L1≥25%的曲线没有分开，那么≥50%的会不会有KEYNOTE-024般类似的结果呢，OS 18.3 vs 12.7 mo，降低了24%的死亡风险
但是KM线和KEYNOTE-024相比，死的真是不冤
用周教授的语气：KEYNOTE-024这两条曲线才叫从一开始就完完全全的分开了
然后进一步分析D vs CT的OS，发现PD-L1＜1%的群体中，Durvalumab提升了18%的死亡风险；而PD-L1≥1%的群体中OS 14.6 vs 12.3 mo，死亡风险只降低了12%
在D+T vs CT的另一个主要终点PD-L1≥25%的OS：11.9 vs 12.9，只降低15%的死亡风险，也没有统计学意义
在PD-L1≥50%的群体中OS 15.2 vs 12.7 mo
这可以得出结论，T完全是个累赘
PD-L1分层不行，那么前辈的TMB呢
CheckMate 227 用tissue TMB≥10 mut/Mb，这里是blood TMB≥16 mut/Mb
如果用tTMB只有40%符合标准，但是如果bTMB就70%符合，又是坑爹的一跳
bTMB≥16的亚组中的OS 11.0 vs 16.5 vs 10.5 ，D+T降低了38%的风险，但是优势也是在9-10个月以后了
安全性事件中5级AE（死亡）和sAE，D+T组也是高于D和CT，D组和CT组整体基本持平(3-4级少但sAE多)
结论
这是atalantic研究，入组的患者先前包括一轮含铂化疗在内的至少3轮化疗，这里主要看cohort 2
下图是cohort 2的PFS和OS的KM曲线，这里看出OS的两条曲线也没有完全分开
另外就是ARCTIC研究，也是三线以上。。。这个居然是开展一线的rational
study B的统计假设
Study A的主要终点：可以看出三线及以上的PD-L1≥25%的患者中，D对OS和PFS都是提升的，但没有能力检验差异显著性
但是在study B也就是PD-L1<25%的群体中，D+T对OS、PFS的改善都没有统计学意义
单药组D只是NS降低进展和死亡的风险，而T单药则升高了25%的疾病进展风险