早读 | 9张表格迅速牢记骨科常用抗凝药，手术必备知识！
静脉血栓栓塞症（VTE）是血液在静脉内不正常地凝结，使血管完全或不完全阻塞，属于静脉回流障碍性疾病，为创伤骨科者的常见并发症，也是致围手术期死亡的主要原因之一。
VTE包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE），是VTE在不同部位和不同阶段的2种临床表现形式，其中DVT可发生于全身各部位静脉，以下肢静脉最常见，下肢近端（腘静脉或其近侧部位）DVT是PTE栓子的主要来源；PTE指来自静脉系统或右心的血栓栓子，阻塞肺动脉或其分支，致肺循环和呼吸功能障碍的疾病，是围手术期死亡的主要原因之一。
任何引起静脉损伤、静脉血流淤滞及血液高凝状态的原因都是VTE的危险因素，其中创伤（特别是重大创伤或下肢损伤）、手术、活动受限、制动和下肢瘫痪是其主要危险因素，其他还包括高龄、心肺慢性疾病、既往VTE病史、遗传性凝血功能障碍、易栓症、肿瘤、肿瘤治疗、肥胖、妊娠、中心静脉置管和慢性静脉瓣膜功能不全等。
创伤骨科为易发生VTE的高危者，对创伤者施以有效的药物预防可降低VTE的发生风险，并减轻痛苦，但对有出血风险者需权衡血栓预防与出血风险的利弊。那么，VTE预防与治疗中抗凝剂如何使用呢？
一、胃肠外抗凝剂
①普通肝素（UFH）
小剂量普通肝素可降低下肢DVT的风险，是严重肾功不全者的首选抗凝剂。但其治疗窗窄，同时半衰期短，甚至在严重肾功能不全者中，停药后其抗凝效果也能在1-4h内快速消除。普通肝素可使用鱼精蛋白快速拮抗。
注意事项：
1）需常规监测活化部分凝血活酶时间（APTT），以调剂量；
2）监测血小板计数，预防肝素诱发血小板减少症引起的出血，普通肝素诱发血小板减少症者禁用普通肝素和低分子肝素；
3）长期使用小剂量普通肝素可能会致骨质疏松。
严重肾功能不全者需降低普通肝素的初始负荷剂量和维持剂量，同时根据活化部分凝血活酶时间（APTT）调剂量，将APTT维持到基线水平的1.5-2.0倍。除APTT外，肝素抗凝作用也可用抗Xa进行监测。另外，肝素可能抑制血小板功能或致血管通透性增加，会致采用肝素抗凝的CKD者出血风险增加。UFH 禁用于HIT者，有HIT 病史者慎用。
②低分子肝素（LMWH）
如依诺肝素、那屈肝素钙等低分子肝素，抗凝效果稳定，需皮下注射，可根据体重调剂量，同时严重出血等并发症较少，但仍需注意小概率的肝素诱发血小板减少症（HIT）的发生，一般无需常规凝血监测。LMWH不适于严重肾功能损害者。那屈肝素钙主要通过肾脏排泄，禁用于eGFR＜30ml/（min·1.73㎡）者。
注意事项：LMWH主要经肝脏代谢和肾脏排泄。随eGFR下降，LMWH排泄减弱，可能在体内蓄积，需根据 eGFR水平调LMWH剂量和用药间隔，尤其在CKD 4-5期者中需调剂量，同时建议对CKD 4-5期者监测抗Xa因子活性。LMWH用于VTE时抗Xa因子活性峰值的有效范围是0.4-1.0 IU/ml，不同LMWH的抗Xa活性范围略有不同。
对出血风险较高的CKD者，可考虑将LMWH的24h总剂量拆分为2次，间隔 12h时给药，以减少抗凝相关的出血风险。
使用LMWH过程中，需注意HIT风险。血液透析者中，若透析设备发生意外管道凝血，这种现象即使发生在血小板下降50% 前，也要考虑HIT。
严重CKD者，若出现HIT需停用LMWH，常规也不建议使用磺达肝癸钠，可考虑阿加曲班、华法林或阿哌沙班进行抗凝。华法林不建议用作HIT 的初始治疗药物，但可备选作为HIT者长期抗凝治疗药物。
③阿加曲班
阿加曲班为直接凝血酶抑制剂，能可逆地与凝血酶活性位点结合，其抗血栓作用不需抗凝血酶III辅助，在肝脏代谢，16%原形从尿液排泄。对HIT伴eGFR＜30ml/（min·1.73㎡）的严重肾功能不全者，阿加曲班是首选抗凝剂。
注意事项：需根据 APTT调剂量，eGFR越低，阿加曲班所需剂量越小。
④磺达肝癸钠
磺达肝癸钠是一种合成的戊糖抗凝剂，为间接Xa因子抑制剂，其抗凝活性是抗凝血酶III介导的对因子Xa选择性抑制结果，皮下注射，治疗窗宽，剂量固定，无需常规血液学监测，64-77%被肾脏以原形药物形式代谢，不经肝脏代谢、不影响血小板功能，可用于预防DVT或代替LMWH，及肝素诱导的血小板减少症者、有血小板减少症病史的急性血栓者、妊娠合并急性或亚急性血小板减少症者的治疗。
注意事项：需根据eGFR水平进行剂量调整，eGFR＞50 ml/（min·1.73 ㎡）时，正常剂量应用。VTE合并CKD者，建议监测抗Xa活性，根据抗Xa活性峰值水平调剂量，目标值为抗Xa活性峰值1.5 IU/ml。VTE合并CKD者出现HIT，考虑到肾功能水平对磺达肝癸钠代谢的影响，原则上不建议使用磺达肝癸钠，其不适于严重肾功能损害者。体重＜50kg者或年龄＞75岁老年者慎用；慎用于严重肝功能损害者。
二、口服抗凝剂
①维生素K拮抗剂
华法林是目前最常使用的维生素K拮抗剂，其通过肝脏细胞色素 P450（CYP450）酶代谢，不依赖肾脏（仅通过肾脏排泄无活性的代谢产物），可用于慢性肾脏病（CKD）者的抗凝治疗。
注意事项：华法林治疗剂量范围较窄，个体差异较大，易受药物和食物影响，需常规监测国际标准化比值（INR），调剂量控制INR在2.0-3.0，INR＞3.0会增加出血危险，发生出血时可使用维生素K、凝血酶原复合物浓缩物（PCC）、重组因子VIIα（rF VIIα）和新鲜冰冻血浆（FFP）进行拮抗。
CKD者中TTR（INR 在治疗范围内的时间百分比）目标值是≥70%，同时还存在特殊风险，即加重血管钙化的风险（肾功能衰竭相关的高磷血症会刺激平滑肌细胞的成骨特性，致动脉血管钙化，而华法林拮抗维生素K，干扰了维生素K依赖的基质蛋白对血管钙化的抑制作用，会进一步加重动脉血管钙化风险）、华法林相关肾病（WRN）的风险（WRN指华法林过度抗凝（INR≥3.0）的一周内，血肌酐不明原因升高超0.3mg/dl，机制可能为华法林过度抗凝、凝血酶耗竭引起的肾小球出血和红细胞管型阻塞，所致的急性肾损伤），CKD者中WRN发生率为33%，是非CKD者的2倍，且WRN的发生也会致CKD进一步恶化，故VTE合并CKD者使用华法林抗凝过程中，需密切监测肾功能情况。
华法林不建议肝功能异常者使用。孕妇禁用华法林。
②直接口服抗凝药物（DOACs）
直接口服Xa因子抑制剂和直接口服凝血酶抑制剂合称为DOACs，如利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、依度沙班、达比加群酯等。直接Xa因子抑制剂如阿哌沙班、利伐沙班等，口服制剂，其治疗窗宽，剂量固定，无需常规血液学监测，可用于骨科髋、膝关节置换手术相关的VTE预防，及用于小剂量普通肝素诱发的血小板减少症。
利伐沙班是口服的直接Xa因子抑制剂，通过肝、肾双通道代谢，2/3的活性药物经肝脏CYP450 酶代谢为无活性代谢产物，经过肾脏和肠道各排出一半；其余1/3以活性药物原形的形式，通过肾脏主动分泌的方式从尿中排出。
阿哌沙班是口服的直接Xa因子抑制剂，其主要通过肝脏的CYP450酶和P-糖蛋白（P-gp）代谢，从胃肠道及肾脏等多途径排泄，肾脏的排泄量占总清除率的27%。
艾多沙班是口服的直接Xa因子抑制剂，肾脏可代谢50%，治疗VTE时，初始 5-10d胃肠外抗凝，后序贯使用艾多沙班60 mg，1次/d。
利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班抗凝发生出血时，可根据情况考虑使用PCC、活化的PCC（aPCC）或r-F VIIα逆转抗凝作用，Andexanet alfa是其特异性拮抗剂，但目前在国内尚未上市。
达比加群酯是唯一能被透析有效清除的DOAC。艾达司珠单抗是达比加群酯抗凝发生出血时的特异性拮抗剂，其用法是 5g静脉注射，能在30min内起效拮抗达比加群酯的抗凝效果。
注意事项：阿哌沙班、利伐沙班不适于严重肾功能损害或肝功能损害者。
根据eGFR和抗凝阶段选择抗凝剂
图片来源于文献中
参考文献：
1中国创伤骨科患者围手术期静脉血栓栓塞症预防指南（2021）[J].中华创伤骨科杂志,2021,23(3):185-189
2静脉血栓栓塞症合并慢性肾脏疾病的抗凝治疗微循环专家共识[J].血管与腔内血管外科杂志,2021,7(1):1-11
3中国骨肿瘤大手术静脉血栓栓塞症防治专家共识[J].中华骨与关节外科杂志,2020,13(5):353-358
说明：本文由供稿单位提供，作者punoka（笔名）