【病例报道】伽玛刀放射外科治疗（脑转移瘤）后20多年的动态放射性影像变化。

《Acta Neurochirurgica (Wien)》 杂志2021年5月 17日在线发表新加坡National University Hospital的Ai Peng Tan , Tseng Tsai Yeo , Hsiang Rong Clement Yong , Bengt Karlsson 撰写的《伽玛刀放射外科治疗（脑转移瘤）后20多年的动态放射性影像变化。Dynamic radiation-induced imaging changes more than 20 years following gamma knife surgery 》（doi: 10.1007/s00701-021-04865-5.） 。

伽玛刀放射外科(GKS)是一种将高剂量放射物精确传递到指定目标的技术，由于其高效和相对最小的毒性，已成为治疗脑转移瘤(BM)的主要选择。在此，我们报告了一例无症状囊肿周围的迟性放射性脑水肿，发生于挽救性GKS治疗20多年后，经过27年的影像学随访，可以描述这些相对罕见的并发症的演化轨迹。我们报道的病例也证实了迟发性囊肿形成(DCF)的良性本质，强调仅观察对无症状患者是合理的。

伽玛刀放射外科(GKS)由于其高效和相对最小的毒性，已成为治疗脑转移瘤(BM)的主要选择。这是一种涉及传递高剂量的辐射到精确定义的靶区，同时最大限度地减少对周围正常脑组织的剂量的技术。GKS还能在一次手术中治疗多个病灶。GKS治疗后的局部控制率为73% - 97%，中位生存期为6 - 11个月。高剂量辐射导致内皮细胞凋亡、微血管功能障碍，最终导致肿瘤细胞死亡。这一系列事件可能是我们在日常实践中遇到的各种与治疗相关变化的潜在病理机制。意识到罕见的治疗相关的影像学改变是重要的，因为它有助于防止误诊，并对患者医疗有深远的影响。在此，我们报告在抢救性GKS治疗多发性脑转移瘤患者超过20年后，一例无症状囊肿周围的迟发性放射性脑水肿（late-onset radiation-induced edema around an asymptomatic cyst）的患者。我们所描述的患者经过了27年的影像学随访，使我们能够描述这些相对罕见的与GKS相关并发症的演变轨迹。

病例报告

1985年，一例39岁的女性患者被诊断为右臂恶性黑色素瘤。肿瘤得到切除，但8年后诊断出现复发。复发的肿瘤经过手术切除，然后进行局部放疗。几个月后，她有新起病的癫痫发作，磁共振成像显示有8个脑转移瘤;四个在左侧额叶，一个在左侧颞叶，一个在左侧枕叶，两个在右侧颞叶。1994年，在瑞典斯德哥尔摩的卡罗林斯卡医院作者Karlsson用25Gy作为治疗所有这些病变的处方剂量，在一天内用GKS治疗所有这些病变。其中2个病灶最大直径为15mm, 4个为5mm, 2个为3mm。其中6个病变有完全缓解，1个局部复发，9个月后再次使用GKS治疗，同样使用25Gy作为处方剂量，导致完全缓解。位于左侧中央前回的一个15mm病灶(用一个14mm准直器等中心点，处方以25 Gy，50%等剂量线进行治疗)出现了放射性并发症，经FDG-PET证实。此后，在没有额外治疗的情况下，病灶变小了。未发生新的转移。患者在最后一次GKS治疗后20个月出现多次癫痫大发作。大脑MRI显示在左侧中央前回先前治疗过的病变周围有明显的水肿。推测为放射引起的水肿在随访影像中消退。GKS治疗后8年发现无症状性囊肿。无症状的囊肿在5年的时间里逐渐增大，此后保持稳定。患者在GKS治疗24年后出现右手癫痫发作，MRI显示囊性病变周围出现新的T2信号，可能与血管源性水肿有关。这些新的信号变化显示了后续的复原（regression），随访MRI证实，与囊性病变的部分复原相关。影像学随访27年，除囊性病变周围T2高信号外，脑白质未见信号改变，提示存在放射性白质脑病。在撰写本文时，患者保持良好状态，无脑外症状。她也没有接受任何特定的癌症辅助治疗(图1和2)。

图1 (A-B)诊断时扫描示左侧额叶2个强化病灶，其中1个位于左侧中央前回内。(C-E) 2001年(挽救性SRS治疗后4年)MRI扫描显示左侧中央前回治疗过的病灶周围有明显的脑水肿。(F)挽救性SRS治疗后7年发现无症状囊肿及周围水肿。(F-J)无症状囊肿从2003年到2009年逐渐增大，周围脑水肿稳定。(K-O)囊肿大小稳定5年，从2009年到2014年，随着周围脑水肿的逐渐消退。患者直到2017年(挽救性GKS治疗后23年)无症状。当时的脑部MRI显示囊性病变周围出现新的T2高信号(P和Q中白色箭头)，可能与存在血管源性水肿有关。在2020年的随访扫描中发现周围脑水肿完全消失，囊性病变部分消退(R)。

图2连续轴位T1加权对比增强后图像显示囊性病变内结节强化，可能代表扩张的毛细血管壁受损，是一种放射性血管畸形。在17年的成像随访上，强化的结节保持稳定(A-M)。不强化的囊性成分逐渐扩大最后围绕上述强化的“结节”,从2003年到2009年(A-E)。从2017年到2019年在大小上显示部分退缩之前,从2009年到2014年,强化结节和囊肿保持稳定5年。

讨论

脑转移瘤（BM）是转移性黑色素瘤患者的常见并发症。在过去的十年中，我们看到脑转移的增加，主要是由于黑色素瘤患者的预期寿命延长、更好的成像技术、以及在许多情况下不能充分穿透血脑屏障的新系统性药物的研发。使用消融技术如手术切除和GKS是治疗BM患者的选择。与GKS相比，影响决定是否进行手术的因素包括病变位置和接受手术的患者的一般表现状态。

GKS是一种技术，涉及传递高剂量的辐射到精确定义的靶区，导致产生典型的坏死病变，边缘强化和周围明显水肿。GKS可能随后出现各种并发症，如放射性脑水肿、囊肿形成和慢性包裹性扩张性血肿（chronic encapsulated expanding hematoma）。这些并发症统称为放射副作用(ARE)，可根据其发病时间进行分类。

据我们所知，如我们的患者那样，在GKS后20多年的放射性脑水肿，以前从未有过报道。迟发性囊肿形成(DCF)是 GKS治疗动静脉畸形(AVM)后最常见的晚期并发症，但其形成和扩大的机制尚不清楚。在所有AVM治疗病例中，DCF的发生率为2%，但在GKS治疗后随访期超过5年的患者中，DCF的发生率为4%，提示时间越长，囊肿形成越有可能发生。有些囊肿可自行消退，而有些囊肿可保持稳定和无症状。2015年，Shuto等人报道，在DCF的病理标本中存在纤维蛋白样坏死和扩张的毛细血管壁的泡沫细胞浸润，以及明显的蛋白质渗出和扩张的毛细血管出血（fibrinoid necrosis and foamy cell infiltration of dilated capillary walls, along with marked protein exudation and hemorrhage from dilated capillary vessels）。这些发现归因于迟发性放射性改变（late radiation change），并被称为“放射性血管畸形（radiation-induced vascular malformation）”。血脑屏障的破坏在囊肿的形成中起着至关重要的作用。血管壁损伤继发于放射治疗导致大量蛋白渗出和囊肿的发展。血管纤维蛋白样坏死发生在辐射损伤的早期阶段，随后是管壁增厚和玻璃样变。血管壁损伤可导致血小板和纤维蛋白血栓形成，平滑肌增生，成纤维细胞浸。单次高剂量照射大鼠脑后迟发性血管损伤的免疫组化表现为血管周围淋巴细胞浸润，血管变性扩张，内皮细胞核增大（perivascular lymphocytic infiltrations, degeneration and dilation of the vessels, and enlargement of endothelial cell nuclei），

与DCF相似。海绵状血管畸形样病变的重复微出血也曾被报道为DCF可能的病理机制。据报道在放射外科和常规放射治疗后发生海绵状血管畸形，尽管有时表现为类似海绵状血管瘤(即所谓的假海绵状血管瘤)的放射性损伤（radiation damages mimicking cavernomas, the so-called pseudo-cavernomas）。

放射外科治疗BM后迟发囊肿形成(DCF)可能与AVM所相关的病理机制相同。然而，它们很少的大报道，因为脑转移瘤患者通常不能存活足够长的时间发展出现DCF。随着BM患者预期寿命的增加，预计与放射外科相关的DCF的发生率将会上升。

DCF定义为在治疗开始时没有囊肿的BM患者在第一次放射外科治疗后3年以上出现的囊肿形成。2009年，Ishikawa等报道了8例BM患者发生DCF。对报告的其中一位患者进行了活检，组织学检查显示存在慢性炎症、胶质细胞增生和巨噬细胞浸润。检测到BM的DCF与首次放射外科治疗之间的中位间隔约为4.5年，略短于报道的AVM患者的，差异可能不显著。

DCF被认为是放射外科的一种临床良性并发症。因此，对于代偿性无症状DCF患者，单纯观察是合理的。相反，如果囊肿有症状，则应考虑手术干预。与囊肿去除或简单的液体抽吸相比，放置Ommaya储液囊可能是更好的选择。放置Ommaya储液囊，维持了从囊肿到硬膜下间隙的引流道，从而防止囊肿再次扩张。

WBRT的一个众所周知的副作用是神经认知功能障碍，这与放射性脑白质病密切相关。到目前为止，在文献中没有具体的证据将放射性脑白质病与联系起来，如果有的话，则恰恰相反（if anything, the opposite）。虽然大多数旨在减少放射性脑白质病的技术都令人失望，但GKS已被证明是通过减少接受治疗剂量照的脑实质体积来减少神经毒性的唯一最有效的技术。然而，Triiletti等人报道，如果随访时间足够长，重复GKS可导致相当一部分患者发生脑白质病，特别是在接受高整合颅脑部剂量（high integral cranial dose）的患者中。这与我们报道的病例形成了鲜明对比，在最初使用GKS治疗20多年后，尽管多次使用高剂量GKS，但仍没有证据显示放射性诱导的脑白质病。

结论

据我们所知，如我们的患者那样，GKS后20多年的放射性脑水肿，以前从未有过报道。意识到以前从未报道过这种罕见的影像学发现是非常重要的，以防止误诊。我们报道的病例也证实了DCF的良性本质，强调仅观察对无症状DCF患者是合理的。最后，但并非最不重要的是，我们的患者在最初使用GKS治疗20多年后没有出现放射性诱导的脑白质病，这凸显GKS对周围正常脑组织的最小毒性。