重磅速递 | 2021晚期食管癌和胃癌CSCO指南更新，三大免疫联合绽放食管癌一线，三大胃癌靶向新药引围观！
一
2021 CSCO晚期食管癌指南：免疫联合化疗仍为主旋律
晚期食管癌2021 CSCO指南更新部分是由中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授进行阐述。
1. 三大PD-1单抗进军晚期食管癌一线治疗，列为II级专家推荐
基于keynote-590研究，checkmate-649研究，ESCORT-1研究以及卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+化疗的研究结果，K药联合化疗，O药联合化疗以及卡瑞利珠单抗联合化疗分别获批晚期食管癌一线治疗的II级推荐。
近20年来，晚期食管鳞癌的一线治疗一直未有突破：患者常规接受顺铂为基础的联合化疗，中位无进展生存时间约4～6个月，中位生存时间仍约10个月左右，这远远不能满足目前的临床需求。
Keynote-590研究是一项探索帕博利珠单抗联合化疗一线治疗食管癌的全球多中心、随机、对照、双盲、III期临床研究，共纳入749例不可切除的局部晚期或转移性食管癌患者，其中食管鳞癌548例。亚洲区域患者均在52.4%～52.5%左右，鳞癌患者占72.9%～73.5%左右，PD-L1 CPS≥10的比例在49.9%～52.4%左右。结果显示：在总体人群中，K药联合化疗组的生存时间明显优于化疗组（中位生存时间mOS：12.4月 vs 9.8月；P < 0.0001；HR：0.73；95%CI：0.62～0.86）。进一步分析CPS≥10的患者中，K药联合化疗组的生存优势更加显著（13.5月 vs 9.4月；P < 0.0001；HR：0.62；95%CI：0.49～0.78）。在无进展生存时间（PFS）方面，所有人群、PD-L1 CPS≥10人群和食管鳞癌人群均达到研究终点，即在三个人群中，P+C组的PFS都显著优于C组。
基于此，本次CSCO指南将K药联合氟尿嘧啶（5-FU或卡培他滨）+顺铂方案列入PD-L1≥10%晚期食管癌患者一线治疗的II级推荐
CheckMate-649研究是迄今为止在胃癌与食管腺癌领域开展的规模最大的随机对照、全球III期临床研究，该研究旨在评估与单独化疗相比，O药联合化疗一线治疗既往未接受过治疗的HER2阴性、晚期或转移性胃癌、胃食管结合部癌或食管腺癌患者的疗效。去年8月，CheckMate-649研究显示OS与PFS达到双终点，所以NCCN2021最新胃癌指南推荐了纳武利尤单抗联合化疗用于不可手术局部晚期、复发或转移性HER2阴性胃癌患者一线治疗。基于此，纳武利尤单抗成为首个与化疗联合一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管结合部癌或食管腺癌的PFS和OS优于化疗的PD-1单抗，而且O药联合化疗未发现新的安全信号，本次CSCO指南将O药联合氟尿嘧啶（5-FU或卡培他滨）+奥沙利铂方案列入PD-L1≥5%晚期食管癌患者一线治疗的II级推荐！
去年底，恒瑞医药宣布卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂（TP方案）用于晚期食管癌一线治疗的一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究（ESCORT-1st）主要研究终点结果达到方案预设的优效标准。研究结果表明，卡瑞利珠单抗联合化疗较化疗可显著延长患者的无进展生存期和总生存期。相关研究结果或将在今年的国际大会上公布。本次CSCO指南将卡瑞利珠单抗联合紫杉醇+顺铂方案列入晚期食管癌患者一线治疗的II级推荐！
2.两大新方案写进晚期食管癌一线治疗并做III级推荐
食管癌的一线治疗还增加了2个III级推荐，分别是卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼联合化疗和白蛋白结合型紫杉醇联合顺铂。
中国医科院肿瘤医院黄镜教授团队探索了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼联合化疗用于不可切除的局部晚期或转移性食管鳞癌的疗效，结果显示，该方案的有效率ORR高达80%，DCR达96.7%，且不良反应可控，中位PFS和中位OS分别为6.85个月和19.43个月。基于本研究的结果，CSCO食管癌专家委员会将卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+紫杉醇脂质体+奈达铂作为晚期食管鳞癌患者一线治疗的III级推荐！
相对于紫杉醇联合顺铂，白蛋白结合型紫杉醇联合顺铂作为食管鳞癌一线治疗具有更高的客观缓解率和疾病控制率，无进展生存期显著提高，总生存有延长趋势，安全性方面，严重神经病变、关节痛和肌痛发生率更低。基本本研究的结果，本次CSCO指南将白蛋白紫杉醇联合顺铂作为晚期食管鳞癌患者一线治疗的III级推荐。
3.两大新方案写进晚期食管癌二线及以上治疗并做III级推荐
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案列入III级专家推荐
白蛋白结合型紫杉醇单药方案列入III级专家推荐
免疫单药无论是“O药”、“K药”还是卡瑞利珠单抗，都在大样本的III期研究中战胜了二线的单药化疗，揭开了食管癌免疫治疗的新篇章。免疫单药的有效率仅在20%左右。所以开展了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼联合治疗方案用于晚期二线食管癌的II 期单臂探索性研究。数据显示，ORR为43.3%，DCR率达到了93.3%，所以该方案写进晚期食管癌二线治疗的III级推荐！此外白蛋白结合型紫杉醇单药二线治疗晚期食管癌，在30例可进行疗效分析的患者，发现中位PFS为4.1个月，ORR为33.3%，DCR为93.3%。所以白蛋白结合型紫杉醇单药写进晚期食管癌二线治疗的III级推荐！
最后黄教授做了总结和展望：免疫治疗在晚期食管癌从后线到二线、一线不断推进，此外还有更多晚期一线的III期临床研究在进行，所以食管癌免疫治疗也会迎来百花齐放的盛景。免疫联合化疗，免疫联合抗血管生成物、联合其他免疫检查点抑制剂或者TKI等都在研，所以寻找更好的生物标记物如MSI、突变负荷以及PD-L1表达等也是未来的发展方向。
二
2021 CSCO晚期胃癌指南：HER2靶点一分为二，靶免平分秋色
中山大学肿瘤防治中心的王凤华教授进行了2021版CSCO转移性胃癌诊疗指南的更新。2021年更新要点如下：
1.不可切除晚期胃癌一线：免疫联合首次首次写进一线，O药强劲之风势不可挡
HER2阴性：纳武利尤单抗联合化疗（FOLFOX/XELOX）一线治疗PD-L1≥5%的晚期胃癌患者，I级推荐（Ia类证据）
HER2阴性：帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1≥1%的晚期胃癌患者，III级推荐（Ib类证据）
HER2阳性：增加HER2生物类似物以及ADC类药物的阐述
基于CheckMate-649研究中国亚组队列数据，2021 AACR公布的数据显示，在PD-L1 CPS≥5、CPS≥1及ITT患者中，纳武利尤单抗联合化疗的OS、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）均显著优于化疗。在PD-L1 CPS≥5人群中，纳武利尤单抗+化疗组和化疗组的中位OS分别为15.5个月和9.6个月（HR=0.54）；两组的中位PFS分别为8.5个月和4.3个月（HR=0.52）；两组的ORR分别为68%和48%。所以去年NCCN指南将O药联合化疗作为PD-L1 ≥5% HER2阴性转移性胃癌的一线治疗的II级推荐。本次2021CSCO胃癌指南将O药联合化疗用于PD-L1 ≥5% HER2阴性转移性胃癌的一线治疗的I级推荐。
此外，王教授还提及了TTRACTION-04研究中纳武利尤单抗+化疗组和化疗组的中位PFS分别为10.45个月和8.34个月（HR=0.68，P=0.0007）；两组的中位OS结果类似的原因可能是受后续治疗的影响。
2.晚期胃癌二线：增加MSI-H患者，行帕博利珠单抗单药的III级推荐
晚期胃癌的二线治疗增加了：针对“MSI-H人群，行帕博利珠单抗单药推荐”（2A类证据，III级推荐）
本次增加是基于2020 ASCO GI公布了一项帕博利珠单抗对比化疗在MSI-H晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的综合分析（KEYNOTE-059、KEYNOTE-061、KEYNOTE-062）。结果显示，在MSI-H患者中，与化疗相比，帕博利珠单抗的OS和PFS更优；帕博利珠单抗组的ORR更高，一线、二线、三线治疗的ORR分别为57.1%、46.7%、57.1%；MSI-H状态可作为预测帕博利珠单抗疗效的生物标志物。
从2018年免疫进入胃癌三线治疗III级，到2019年免疫单线治疗的推荐级别为II级，再到2020年，O药作为三线治疗的I级推荐，最后到2021年首次写入一线治疗且推荐级别为I级推荐。我们看到胃癌免疫治疗的推荐等级不断前移，改变了胃癌的治疗布局。
3晚期HER2阳性胃癌：三大靶向新药引爆HER2靶点新战场！
针对HER2阳性的晚期胃癌，今年CSCO指南也在注释增加：抗HER2生物类似药的描述、ADC类药物的阐述。
2020年，汉曲优同时在中国获得转移性乳腺癌、早期乳腺癌和转移性胃癌三个适应证。这为HER2阳性转移性胃癌患者带来更多的治疗选择。
NCCN、ESMO指南均支持生物类似药曲妥珠单抗的合理替代。2020年《中国生物类似药专家共识》也认可生物类似药的临床替代。尽管生物类似药在研发阶段只在一个适应证开展了临床试验，根据“适应证外推”原则，可获得参照药的其他所有具有相同作用机制的适应证。
针对HER2靶点的ADC药物是目前的研究热点，研究结果值得关注。
DESTINY-Gastric01研究是一项多中心、II期开放标签研究，旨在评估DS-8201对比化疗用于至少经两种治疗进展的HER2阳性晚期胃癌患者的疗效和安全性。结果显示，DS-8201组患者的ORR明显更高，两组分别为51%和14%（P＜0.001）。DS-8201组和化疗组分别有超过80%和约一半的患者肿瘤缩小，两组的中位缓解持续时间分别为11.3个月和3.9个月，两组的疾病控制率（DCR）分别为86%和62%，两组的中位OS分别为12.5个月和8.4个月（P= 0.01）。
纬迪西妥单抗(Disitamab vedotin，RC48)是我国第一个进入临床研究的抗HER2 ADC药物，RC-C008研究是一项针对HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者有效性和安全性的单臂、开放、多中心Ⅱ期临床研究，也是中国第一个针对HER2过表达胃癌的ADC药物在三线治疗的单组开放的临床研究。结果显示，RC48的ORR为24.4%，DCR为41.7%，亚组分析显示，RC48治疗既往接受过曲妥珠单抗治疗的ORR为27%。并且，该研究纳入了HER2低表达的患者，进一步扩大了目标患者人群。
最后借王教授PPT进行总结
最后浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授进行了 CSCO结直肠癌诊疗指南2021版更新解读，但限于篇幅原因，明天分享，请继续关注找药宝典公众号！
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