【综述】天疱疮:发病机制、临床表现和新型治疗方法综述 / 开普饭

【综述】天疱疮:发病机制、临床表现和新型治疗方法综述(一)

英语小专家关注2021-05-19 23:51

白酒38°43°53°有什么区别？讲的太明白了，都应该看看我们将为大家提供五期连载内容，本文为第一期摘要天疱疮是一种罕见的、对皮肤和粘膜具有潜在破坏性的自身免疫性疾病，发病率高，有致命性。主要临床变体--寻常型天疱疮(PV)是由针对桥粒的IgG自身抗体诱导的表皮角质形成细胞细胞间粘附丧失所致。具体来说，针对桥粒粘附蛋白、桥粒芯糖蛋白3(Dsg3)和桥粒芯糖蛋白1(Dsg1)的IgG优先靶向它们的胞外域，它们可能对这些粘附分子的相互作用和信号传导功能起关键作用。PV与人类白细胞抗原(HLA) II类等位基因，HLA-DRB1*0402 和HLA-DQB1*0503存在密切的免疫遗传学联系。已证明这些对将提呈免疫优势肽呈递给自身反应性CD4 +辅助性T细胞是至关重要的。临床(通过使用抗CD20单克隆抗体的利妥昔单抗)和实验(在PV小鼠模型中)均证明了T-B细胞相互作用在诱导病原性IgG自身抗体(直接导致表皮粘连丧失)中的重要性。天疱疮临床活性与IgG4自身抗体和IgE亚型强烈关联表明Th2辅助细胞是天疱疮免疫发病机制的关键调控因子。新的治疗方法靶向自身反应性T和B细胞，特异性干扰B细胞的T细胞依赖性激活，导致产生自身抗体的浆细胞产生。通过对自身抗体驱动效应或天疱疮分期的进一步了解，我们提出了针对致病性自身抗体的新疗法，如免疫吸附和阻断致病性自身抗体诱导的细胞信号事件的药物。简介天疱疮是一种威胁生命的自身免疫性大疱性疾病，其特征是松弛性水疱和粘膜与皮肤糜烂(表1)。表皮细胞粘附的潜在丢失是由针对表皮角质形成细胞上的桥粒粘附蛋白、桥粒芯糖蛋白3(Dsg3)和/或Dsg1的IgG自身抗体引起的。通常，抗Dsg IgG血清浓度与天疱疮的临床活性有关。抗-Dsg3 IgG和抗-Dsg1 IgG的存在通常与不同的临床表型(即粘膜和皮肤受累)密切相关。寻常型天疱疮(PV)是主要临床变型，其很罕见并与不同的人类白细胞抗原(HLA)II类等位基因有关，即HLA-DRB1 * 0402和HLADQB1 * 0503。临床上，PV治疗具有挑战，且死亡率高。天疱疮的主要治疗方法是全身糖皮质激素治疗，长期使用可引发大量并发症。免疫抑制剂具有减少糖皮质激素使用的作用。因此，迫切需要更明确疗法治疗天疱疮，并减少治疗的副作用。B细胞靶向mAb，利妥昔单抗在诱导临床缓解方面具有巨大潜力。然而，长期临床缓解仍需利妥昔单抗伴反复免疫抑制治疗。基于对免疫发病机制的进一步了解，本文描述了天疱疮治疗选择。表1，天疱疮亚型分类(基于影响抗原)寻常型天疱疮(PV)PV是临床最常见的天疱疮变体，发病率为0.1-0.5 / 105，无性别偏好。PV好发于成人，发病高峰期为40~60岁，而儿童和青少年很少受累。PV在30岁以下的青年人中罕见，临床进程与成人一样优先累及口腔粘膜。在系统性糖皮质激素和免疫抑制剂出现之前，天疱疮预后5年内具有致命性，2年后由于继发性并发症包括感染和营养不良，死亡率已达到50%。经糖皮质激素治疗后，PV的死亡率已下降至10%，但由于慢性免疫抑制治疗(如感染)发病率仍显著。PV病因尚不清楚。探讨因素包括环境因素、感染、药物和肿瘤。主要的混淆因素是PV与不同的人类白细胞抗原(HLA) II类等位基因的显著关联。具体来说，众所周知，犹太人、伊拉克人、印第安人和伊朗人等不同民族PV发病率增加。这是因为在这些PV群体中，HLA-Ⅱ类的流行率很高。除了犹太人中的HLA-DRB1 * 0402和非犹太人群中的HLA-DQB1 * 0503之外，PV还与HLA-G和加工相关转运蛋白(TAP)基因相关。在大多数情况下，PV最初表现为口腔粘膜(70%)或生殖器粘膜(20%)疼痛性糜烂，很少伴有结膜糜烂，这种糜烂极度疼痛，并有进展趋势。其他受累部位是嘴唇、上颚、脸颊和牙龈。当累及喉和咽时，急性声嘶是临床标志。然而，在口腔粘膜上很难找到完整大疱，多为外周残留疼痛糜烂水疱。受累患者饮食、吞咽和说话能力严重受损。伴随症状有流涎、唾液带血和口臭。食管受累罕见。大多数患者躯干上出现松弛水疱，主要发生于脂溢性皮肤区域，这些区域水疱转变为缓慢愈合的糜烂痂皮，并有进展趋势(图1a-c)。 PV初始皮损(粘膜)经常被误诊为疱疹感染、口疮、口腔念珠菌病、糜烂性扁平苔藓或牙龈炎，而治疗无效(图1d-f)。因此，活检和免疫血清学诊断对排除天疱疮至关重要。图1，寻常型天疱疮(PV)。(a)面部和上胸(a)、躯干(b)和肩部(c)脂溢性区域广泛部分融合糜烂。颚(d)及上颌(e)有明显界限的糜烂及下唇(f)黏膜表面有松弛水疱落叶型天疱疮(PF)PF比PV更罕见，其散在分布，是一种地方性疾病，主要见于巴西(巴西天疱疮)和北非(突尼斯)。通常，流行性PF仅与皮肤损伤有关，皮损优先见于脂溢性皮肤区域，即头皮、面部、胸部和肩部。最初，PF表现为松弛性大疱，随后在脂溢性部位出现红斑狼疮样过度角化斑块和鳞状痂皮(图2)。最终，未经治疗皮损可能进展为红皮病，并伴有皮肤瘙痒和烧灼感。同PV一样，PF无性别偏好。主要累及面部和头皮脂溢性区域的局部PF变体为脂溢性天疱疮和红斑型天疱疮。这些PF变体主要见于儿童，但很罕见，因为PF在儿童中比PV更罕见。图2，落叶型天疱疮(PF)。(a)躯干脂溢区鳞屑样糜烂和斑块，(b)高倍镜下可见浅表鳞屑样糜烂巴西PF是一种地方性PF变型，发生在Limao Verde的农村地区。临床上，它类似于散发性PF，常见于儿童和年轻人。副肿瘤性天疱疮(PNP)PNP是一种天疱疮变体，一种与各种肿瘤伴发的自身免疫性综合征。临床上，PNP通常表现为疼痛、广泛粘膜糜烂和四肢苔藓样丘疹(图3)。其特征为显著粘膜炎和多种皮损，表现为多形红斑、苔藓样丘疹、表皮松解性广泛红斑(可转化为中毒性表皮坏死松解症)。PNP主要与淋巴组织增生性疾病有关，如慢性淋巴细胞白血病、浆细胞瘤、Castleman病和B细胞淋巴瘤。并发症胸腺瘤也较常见。不同于其他天疱疮疾病，与抗血小板溶素自身抗体的存在相关的肺上皮粘连丧失(闭塞性细支气管炎)可能具有致命性。图3，副肿瘤性天疱疮。(a)结膜和口腔粘膜与唇部广泛糜烂;(b)掌部多形红斑若使用全身糖皮质激素和/或辅助免疫抑制剂进行免疫抑制治疗后，粘膜皮损仍显著进展，则应考虑为PNP。在PNP病例中，皮损周围组织活检显示与组织结合的IgG和/或补体以及真皮-表皮基底膜区域的IgG和/或C3沉积物混合表皮角质形成细胞表面染色。PNP主要与抗plakin家族成员(如抗桥粒斑块蛋白-桥粒斑蛋白I、II、包斑蛋白、周斑蛋白)和抗半桥粒粘附分子(如plektin和BP230)的IgG自身抗体有关。最近，我们发现一例有IgG 的PNP患者对BP180有反应。170kD自身抗原可被大多数PNP血清识别，因此具有高诊断价值，近期其被确定为蛋白酶抑制剂，a2-巨球蛋白样蛋白1(A2ML1)。A2ML1特异性IgG自身抗体在PNP发病机制中的作用尚不清楚。一旦通过免疫生物学检查确定为PNP，应进行彻底的检查以鉴定或排除内部恶性肿瘤风险，特别是上述淋巴疾病。PNP总体预后与潜在恶性肿瘤的有效治疗密切相关。罕见天疱疮亚型PV的罕见变型增殖型天疱疮(IgA天疱疮IgA天疱疮的临床特征是脓疱而非松弛水疱。表现为环形脓疱皮损，周围皮损较明显(图4)。粘膜受累罕见。IgA天疱疮可能与γ球蛋白病和血液疾病有关。病灶周围皮肤直接免疫荧光检查(DIF)示表皮角质形成细胞表面IgA网状沉积。通过间接IF(IIF)，IgA天疱疮血清可见抗上皮IgA抗体，其以网状模式与猴食道上皮细胞表面结合。两种IgA天疱疮变体可被区分:表皮内中性粒细胞疾病通常与针对Dsg1或Dsg3的IgA抗体有关，以及与针对桥粒芯蛋白1(Dsc1)的IgA相关的角膜下脓疱性皮肤病有关。图4，IgA天疱疮。(a)躯干红斑伴周围鳞屑珍珠样糜烂由MediCool医库软件王盼编译原文来自:Clinical Reviews in Allergy & Immunology相关搜索

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