FDA 20210303培训-6
FDA20210303培训之6（原编号7）DMF的及时咨询和早期信息索取（TCIR）流程
DMF的及时咨询和早期信息索取（TCIR）流程
Jayani Perera --化学师
FDA/CDER 药物质量办公室
新药办公室
生命周期API部
什么是TCIR？
早期识别ANDA审评质量问题的流程
适合所有初始ANDA申报资料
刚开始包括2个关注领域
Ø 发现场所信息分歧
Ø 发现需要询问的信息
在GDUFA II之前设计，自2018年10月1日起实施
TCIR进一步发展
于2020年10月进一步发展为识别因起始物料指定不充分而引入的关键中间体场所
Ø 起始物料不符合ICH Q11的接受要求，DMF成为重大信息索取问题（IR）
Ø 重大信息索取问题的GDUFA目标日期更长
Ø 重新指定起始物料可能会产生关键中间体场所
Ø 太迟识别关键中间体可能会使得批准延迟
TCIR--起始物料评估
仅适用于从未审评过的DMF
SM指定不充分可能会导致向DMF持有人签发信息索取函（IR）
新产生的关键中间体场所信息会转给药物生产评估办公室（OPMA）进行评估
如果在生产工艺中使用了较后步骤的中间体，则建议DMF持有人在前期与申报人进行沟通
TCIR--隐藏的场所
查看ANDA 356h表与DMF第3.2.S.2.1场所章节中的差异
Ø 生产场所包括微粉场所
Ø 所有放行和稳定性测试场所
Ø 识别并评估关键中间体场所
早点在申报中放入正确的场所信息对于OPMA及时审评来说很关键
TCIR进度--隐藏的场所
已审评ANDA数量=2739
有至少一个隐藏场所的申报数量=406
发现隐藏场所总数=553
总体来说，有一个隐藏场所问题的ANDA百分比=14.8%
TCIR--及时咨询
识别可咨询的信息如药学/毒性数据、MDD、使用时长、癌症晚期适应症
确定杂质限度所用药学/毒性数据通常会花很长时间
与标签有关的基础咨询，如MDD、使用时长等早些解决亦很重要
有助于OGD/临床审评中心团队管理工作量
TCIR进度--及时咨询
已评估ANDA总数=2739
有至少一个咨询的申报数量=58
已提交的咨询数量=62
在指定年度内在TCIR中提交的总数约为我们提交的一半
TCTIR--沟通
在TCIR过程中使用的有2类信息索取（IR）
Ø 给ANDA申报人的隐藏场所早期IR建议
Ø 给DMF持有人的关于起始物料指定问题的早期IR建议
隐藏场所早期IR建议
在ANDA立卷时签发给申报人
有一个（多个）场所（例如原料药生产、中间体或放行/稳定性测试场所），列在DMF【一级DMF号】中或被DMF【一级DMF号】引用的DMF中，但未列在你们的申报资料中（例如FDA 356h表和/或3.2.S.2.1章节中）。请注意FDA不能向你提供未列在你申报资料中的场所的状态。请联系你的DMF持有人识别并解决此问题，并澄清哪个（些）DMF相关场所支持你的申报。我们建议将支持你们申报的DMF相关场所添加至你们的FDA 356h表格中和3.2.S.2.1章节中。如果在你的申报资料中只引用DMF里面所列场所的一部分支持商业化生产和/或检测，则你的LOA应写明这些场所。如果没有这些说明，则FDA会默认DMF中所列的所有场所均支持你的申报。请注意，如果在最后一轮申报审评中向DMF中添加任何场所，则可能会延迟目标日期。
隐藏场所早期IR建议解释
有一个（多个）场所（例如原料药生产、中间体或放行/稳定性测试场所），列在DMF【一级DMF号】中或被DMF【一级DMF号】引用的DMF中，但未列在你们的申报资料中（例如FDA 356h表和/或3.2.S.2.1章节中）
隐藏场所早期IR建议解释（续）
请注意FDA不能向你提供未列在你申报资料中的场所的状态。请联系你的DMF持有人识别并解决此问题，并澄清哪个（些）DMF相关场所支持你的申报。我们建议将支持你们申报的DMF相关场所添加至你们的FDA 356h表格中和3.2.S.2.1章节中。
隐藏场所早期IR建议解释（续）
如果在你的申报资料中只引用DMF里面所列场所的一部分支持商业化生产和/或检测，则你的LOA应写明这些场所。如果没有这些说明，则FDA会默认DMF中所列的所有场所均支持你的申报。请注意，如果在最后一轮申报审评中向DMF中添加任何场所，则可能会延迟目标日期。
与DMF持有人的早期IR建议
与SM指定不充分有关的IR建议
会早在引用该DMF的申报资料提交之后30天向DMF持有人签发
我们要求DMF持有人在20天内回复
如果不能提交完整回复，至少应提交部分回复
TCIR-SM IR建议
你们所识别的起始物料使得FDA无法对原料药工艺和/或关键质量属性进行充分评估，因此不适合作为注册起始物料。请：
提交【中间体生产场所】的【完整名称、地址和联系信息，包括负责现场人员的姓名、FEI号和DUNS号
重新指定生产工艺中更早点作为注册起始物料，并使用完整的信息更新你们的DMF。或者你们可以使用适当的LOA引用其它DMF中的信息
请更新你们的CGMP声明，包括从重新指定的起始物料开始的工艺，因为CGMP符合性适用于自引入重新指定的注册起始物料开始的所有步骤
请承诺会提交关于重新指定起始物料的信息和相关场所信息给引用本DMF的ANDA申报人，让其可以在其文档中添加
企业可以做些什么来改进场所沟通
在DMF 3.2.S.2.1节中清楚列明所有场所
Ø 生产场所包括微粉场所
Ø 所有放行和稳定性检测场所
Ø 关键中间体生产场所
建议DMF持有人与ANDA申报人之间就ANDA356h表中所列DMF场所进行清晰沟通
所有DMF场所变更均应及时与ANDA申报人沟通
企业可以做些什么来改进场所沟通（续）
DMF持有人应考虑签发清楚的LOA给申报人，指明哪些场所会用于支持申报
DMF持有人应确定任何场所都可能是关键的，要与ANDA在前期进行沟通
如果中间体为外购，则应确保所有信息均在3.2.S.2.1节中提供给我们
企业可以做些什么来改进咨询流程
在3.2.S.3.2节中包括可咨询的信息如AMES数据
清楚定义药学/毒性研究VS分析研究
3.2.S.3.2节杂质表：清楚指出如何确认杂质限度，例如
Ø 分析方法
Ø 基于QSAR
Ø 基于AMES（完整数据）
Ø 基于文献（包括所有信息）
如果该信息未在早期被发现，则可能会导致DMF重大CR和ANDA重大CR
感谢