儿童用药需慎重，「干扰素」应用需关注其不良反应
专家介绍
张晨美 教授
PICU 教授 主任医师 硕士生导师
国家临床重点专科（儿童重症）学科带头人
浙江大学急救医学研究所副所长
浙江省儿童重症监护质量控制中心主任
中华医学会儿科分会首届灾害学组副组长
中华医学会儿科分会急救学组委员
中华医学会急诊分会儿科学组委员
中国医师协会体外生命支持分会儿科学组副组长
浙江预防医学意外伤害防制委员会副主任委员
浙江医学会重症分会常委
浙江医学会儿科分会委员，儿科分会急诊学组组长
中华急诊医学杂志，中华临床儿科杂志，中国小儿急救杂志、实用休克杂志、浙江医学等杂志编委
儿童用药应慎重选择
根据第六次全国人口普查结果，我国 0～14 岁儿童总数超 2.2 亿，约占人口总数的 16.6%，患病儿童数则已超过总患病人口数的 20%，是一个广泛的人群，因此儿童用药安全问题一直是临床关注热点。与成人相比，儿童用药具有以下特殊性 [1]。
尽早明确诊断，合理用药。应按照不可滥用，可用可不用尽量不用的原则，非危重者尽量明确诊断后应用药物。
用对剂量。儿童肝肾功能尚未发育成熟，对水和电解质的调节能力差，药物代谢缓慢，半衰期延长，用药时按体重或体表面积计算用药剂量，不可套用成人剂量。
选择合适用药途径。静脉用药虽然起效快，但考虑相关的不良反应风险如感染、疼痛、血管损伤等，应严格遵照能口服不肌注、能肌注不静滴的原则。儿童皮肤黏膜菲薄，血管丰富，对药物通透性大，即使是外用或局部应用药物，也要控制用量。
关注超适应症用药风险。目前儿童适用的药物种类稀少，我国《国家基本药物目录》中，明确标注为儿童药物的剂型和规格不到 80 种，要关注超适应症应用成人药物和剂型的风险，尽量选择具有循证证据、不良反应风险较小的药物。
干扰素，这些制剂有什么区别？
干扰素在上世纪 50 年代被发现，英国病毒学家 Issacs 在培养培养鸡胚膜尿囊膜细胞时，发现灭活的流感病毒的侵入可以产生一种可溶性的物质，这种物质能够抑制病毒感染其他细胞 [2]，Issacs 将其命名为干扰素。对其进行深入研究发现，这种物质是机体受到病毒感染时，通过抗病毒应答分泌的一类结构相似、功能相近的低分子糖蛋白，干扰素现分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，其中Ⅰ型有干扰素 α 和干扰素 β 等，分别由白细胞和成纤维细胞产生，具有抑制病毒复制、抗寄生虫、刺激免疫细胞的杀伤活性、参与免疫调节等作用。Ⅱ型即干扰素 γ。
目前已经商品化、上市的干扰素主要为干扰素 α，被用于抗病毒治疗，根据 DNA 重组技术基因来源不同，又分为干扰素 α1b、干扰素 α2a 和干扰素 α2b，其中注射用干扰素 α2a 和 α2b 的基因均来源于西方白种人，干扰素 α1b 来源于中国人脐血白细胞 [3]。
目前国内已上市的干扰素剂型有注射剂、粉针剂、栓剂、凝胶剂、滴眼剂和喷雾剂等数种，其中应用比较广泛的是注射剂、粉针剂和喷雾剂型，在应用时，需要注意以下风险。
1.超适应症用药风险，目前干扰素注射制剂被批准用于乙肝、丙肝等病毒性肝炎等疾病的治疗 [4]，也可用于毛状细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性白血病、肾癌等肿瘤的治疗。喷雾剂型则被批准用于病毒感染引起的初发或复发性皮肤单纯疱疹 (口唇疱疹﹑生殖器疱疹)，也可用于尖锐湿疣的辅助治疗 [5]。需要指出的是，将以上剂型用于感冒、肺炎等疾病的治疗，属于超适应症用药，需要警惕相关风险。
2.超适用症用药途径存在的风险，除注射和喷雾治疗外，以上不同剂型也被用于雾化等治疗，但需要考虑辅料中的防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、间二甲苯酚等，这些辅料可能诱发过敏反应，也可能由于非针对性雾化制剂而难以雾化粘稠痰液，应该谨慎使用。
由于这些副作用，儿童用药更要谨慎
虽然因为诸多的有益作用而被广泛应用于临床，但不可否认的是，干扰素的不良反应是需要关注的问题，我国学者甚至专门出台了针对不同人群的专家共识 [6,7]，提示临床医生警惕儿童应用干扰素应更谨慎。干扰素常见的不良反应主要包括以下几种 [7,8]。
· 1 ·
流感样症状群：一般多见于肌肉注射的患儿，在注射 2～5 小时后出现发热，体温高低不等，最高可达 40℃，在发热 3～4 小时后可自行退热，发热时常伴有头痛、肌肉疼痛、关节痛、乏力等症状，因此也称之为感冒样综合征。如果症状难以忍受，可以采用对乙酰氨基酚、布洛芬等退热治疗，儿童应该谨慎应用阿司匹林，以免发生罕见但严重的瑞氏综合征 [9]。
· 2 ·
血液系统不良反应：少数长期肌肉注射的肝炎等患儿中可以发现白细胞总数下降等不良反应 [6]。目前数据指出有五分之一的患者可能出现白细胞总数、中性粒细胞及血小板计数轻到中度的降低 [8]。虽然干扰素本身对红细胞及血红蛋白的影响较小，但当其与利巴韦林联合用于慢性丙型肝炎治疗时，通常会导致红细胞水平减低。中性粒细胞下降的程度一般与干扰素剂量相关 [7]。由于中性粒细胞的下降可能与呼吸道感染相关，所以如果症状严重，可能需要口服升白细胞药物甚至注射粒细胞集落刺激因子 [7]。鉴于此类不良反应，病毒感染所致重度血小板减少、严重出血性疾病的患儿不宜肌肉注射干扰素 [6]。
· 3 ·
精神异常：干扰素可通过改变中枢肾上腺素、5-羟色胺、阿片样物质和神经内分泌因子分泌，诱导患者发生或加重抑郁和其他精神神经系统的不良反应，常见症状包括急性精神紊乱、抑郁、妄想、焦虑、烦躁等。急性精神紊乱常见于大剂量干扰素 α 治疗中，抑郁多见于慢性丙型肝炎患者，发生率约为 21%～58%[7]。尽管抗抑郁药可以缓解此类不良反应，但需要指出的是，美国食品药品监督管理局（FDA）曾对儿童应用抗抑郁药可能增加自杀风险的问题提出黑框警示，因而儿童应用抗抑郁药需要特别谨慎 [10]。
· 4 ·
其他不良反应：除了以上不良反应外，还有干扰素导致肾脏损伤、自身免疫性疾病、心律失常、视网膜病变、过敏性休克等不良事件的报告，更警示我们在应用干扰素时，要严格把握适应证，结合儿童的生理病理学特点，制定用药策略。
需要指出的是，以上全身不良反应并不为干扰素注射制剂所独有，国外学者的研究提示，鼻部局部应用干扰素也会带来鼻塞、鼻部黏液、鼻出血 [11,12] 等局部不良反应，而喷雾剂型也可能引起双眼胀痛感、全身红斑及瘙痒、腹痛、肌肉酸痛、腹泻、咽干、咽痛等全身不良反应，提示即使应用喷雾剂型干扰素，也应谨慎 [13]。
结 语
综上所述，干扰素虽然是治疗某些疾病的良药，但在儿童用药时，应更关注不可滥用、不可超适应症应用的问题，把握适应症、选择正确的用药途径，尽可能减少不良反应。鉴于干扰素令人关注的不良反应，在用药时，还需要积极监测呼吸、造血、精神系统等不良反应风险，及时调整用药方案，以及时处理各类不良反应，给儿童带来更多获益。
参考文献：
1.薛红, 冯伟泉. 儿童用药安全问题现状分析及建议. 基层医学论坛. 2015, 19（22）:3165.
2.尚云晓, 张国成. 我国自主知识产权的重组人干扰素 α１ｂ在儿科的创新研究与临床实践 (上). 国际儿科学杂志, 2019, 46(7): 461-464.
3.张国成, 尚云晓.《重组人干扰素 α1b 在儿科的临床应用专家共识》解读. 中华实用儿科临床杂志, 2015, 30(16): 1220-1222.
4.重组人干扰素 α2b 注射液说明书.
5.重组干扰素 α2b 喷雾剂（假单胞菌）说明书.
6.申昆玲, 张国成, 尚云晓, 等.《重组人干扰素 α1b 在儿科的临床应用专家共识》. 中华实用儿科临床杂志, 2015, 30(16): 1214-1219.
7.慢性病毒性肝炎患者干扰素 α 治疗不良反应临床处理专家委员会. 慢性病毒性肝炎患者干扰素 α 治疗不良反应临床处理专家共识. 中华实验和临床感染病杂志（电子版）, 2014,8(1): 108-113.
8.吴金金, 李成忠. 干扰素不良反应及其处理. 医药专论, 2009, 30(6): 334-338.
9. 阿司匹林肠溶片说明书.
10.Lu CY, Zhang F, Lakoma MD, Madden JM, et al. Changes in antidepressant use by young people and suicidal behavior after FDA warnings and media coverage: quasi-experimental study. BMJ, 2014, 348.
11.Tannock GA, Gillett SM, Gillett RS, et al. A study of intranasally administered interferon A (rIFN-alpha 2A) for the seasonal prophylaxis of natural viral infections of the upper respiratory tract in healthy volunteers. Epidemiol Infect. 1988, 101(3): 611-621.
12.Higgins PG, al-Nakib W, Barrow GI, et al. Recombinant human interferon-gamma as prophylaxis against rhinovirus colds in volunteers. J Interferon Res. 1988, 8(5):591-596.
13.张汉卿, 马萍, 于卓. 重组干扰素 α-2b 喷雾剂引起的不良反应 3 例. 中国药事, 2004， 18（9）: 576.
内容审核：陈静、guyi