背靠背两篇《Nature Immunology》揭示慢性感染患者 “耗尽” 免疫细胞的细节 | 生物360
一项由 MGH 胃肠病学部门的 Georg M. Lauer 博士领导的研究，集中于治疗前后感染丙型肝炎病毒 (HCV) 个体的记忆和衰竭 T 细胞之间的差异。在患者接受治疗并治愈后，他们疲惫的 T 细胞倾向于具有一些记忆 T 细胞的特性，但其功能却不如记忆 T 细胞。
Lauer 说:“我们看到了 T 细胞表面上的一些改善，在更肤浅的研究中，这可能被解释为真正的恢复，然而在现实中，决定 T 细胞功效的关键参数并没有改变。大量改变的分子在治疗后被正常化，但其他分子被卡住，这些显然是与 T 细胞功能有关的分子。” 这种恢复的欠缺在病毒长时间刺激 T 细胞时尤为突出，而短时间的刺激，细胞能恢复为功能性记忆 T 细胞。
“我们目前正在研究是否应该在感染的急性期用直接抗病毒治疗 HCV，导致 T 细胞的完全记忆分化。如果正确的话，这可能表明在慢性感染的早期有一个短暂的机会窗口来保护 T 细胞功能，”Lauer 说。
此外，研究人员发现，在严重衰竭的 T 细胞中表达的分子可能会成为拯救这些细胞的希望。
由 MGH 癌症研究中心的 Debattama Sen 博士和默克公司的 W. Nicholas Haining 领导的同期另一篇《Nature Immunology》补充研究发现，这些耗尽的 T 细胞在慢性 HCV 感染中是受表观遗传学调控的，或者通过影响基因表达的细胞染色体的物理变化。研究人员发现，在清除病毒后，衰竭 T 细胞的表观遗传景观被部分重塑，但仍保持许多衰竭特异性改变，作者称之为 “表观遗传伤疤”。表观遗传模式与第一篇论文在蛋白质和转录水平上的发现相一致，表明表观遗传控制在决定 T 细胞命运方面起着关键作用。“即使病人的慢性感染被治愈，这些疤痕可能会锁定耗尽的 T 细胞并阻止其恢复正常功能，”Sen 说。“因此，要恢复这些细胞的功能，可能需要直接移除或使这些疤痕区域失活，以解锁细胞的功能。”
通过比较一系列被有效清除 (如流感) 或变成慢性病毒 (如 HCV 和 HIV) 的 T 细胞反应，科学家们绘制出了一幅图，显示了这些精疲力竭的疤痕发生的位置。“这将使精确编辑成为可能，并使我们能够瞄准与枯竭 T 细胞相关的特定区域，并将其他 T 细胞种群的脱靶效应最小化，”Sen 说。
这两项研究是在位于 MGH 的美国国立卫生研究院 / 美国国立卫生研究院资助的 U19 人类免疫合作中心 (CCHI) 进行的。
宾夕法尼亚大学的 MGH CCHI 研究人员对衰竭的 T 细胞进行的第三项研究，与《Nature Immunology》上的这两篇文章一起发表。《News & Views》的这篇文章为研究结果的含义提供了额外的视角。
Pierre Tonnerre, David Wolski, Sonu Subudhi, Jihad Aljabban, Ruben C. Hoogeveen, Marcos Damasio, Hannah K. Drescher, Lea M. Bartsch, Damien C. Tully, Debattama R. Sen, David J. Bean, Joelle Brown, Almudena Torres-Cornejo, Maxwell Robidoux, Daniel Kvistad, Nadia Alatrakchi, Ang Cui, David Lieb, James A. Cheney, Jenna Gustafson, Lia L. Lewis-Ximenez, Lucile Massenet-Regad, Thomas Eisenhaure, Jasneet Aneja, W. Nicholas Haining, Raymond T. Chung, Nir Hacohen, Todd M. Allen, Arthur Y. Kim, Georg M. Lauer. Differentiation of exhausted CD8 T cells after termination of chronic antigen stimulation stops short of achieving functional T cell memory. Nature Immunology, 2021; 22 (8): 1030 DOI: 10.1038/s41590-021-00982-6
Kathleen B. Yates, Pierre Tonnerre, Genevieve E. Martin, Ulrike Gerdemann, Rose Al Abosy, Dawn E. Comstock, Sarah A. Weiss, David Wolski, Damien C. Tully, Raymond T. Chung, Todd M. Allen, Arthur Y. Kim, Sarah Fidler, Julie Fox, John Frater, Georg M. Lauer, W. Nicholas Haining, Debattama R. Sen. Epigenetic scars of CD8 T cell exhaustion persist after cure of chronic infection in humans. Nature Immunology, 2021; 22 (8): 1020 DOI: 10.1038/s41590-021-00979-1