张凌教授：不同PTH水平下，西那卡塞怎样影响血透患者的死亡率？
继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是CKD患者常见的并发症，表现为PTH升高和钙磷代谢异常，以及进而引起的骨骼代谢异常、心血管疾病甚至死亡。指南推荐，对于CKD5D期的SHPT患者，使用拟钙剂西那卡塞可有效降低PTH水平。同时，西那卡塞可以抑制甲状旁腺增生，改善骨折、骨痛、改善心血管疾病及生存预后。
关于西那卡塞改善心血管疾病和死亡的获益，既往研究却曾存在一定的争议性，在纳入3883例血透患者的EVOLVE研究中，因安慰剂组患者自行服用西那卡塞、研究者患者因胃肠道不良反应自行停药等混杂因素影响，初步的分析结果并未显示出统计学差异，在经过ITT、滞后删失等分析调整变量后，西那卡塞显示出了延缓血管钙化进展、降低全因和心血管死亡等显著获益。
如何排除这些混杂因素的影响，进一步验证西那卡塞是否可带来改善心血管和死亡率的获益呢？
来自日本的研究人员进行了一项大型的前瞻性、观察性队列研究（MBD-5D研究），纳入了8229名维持性血透SHPT患者，并使用边际结构模型（MSM），调整时间依赖性的混杂因素。根据这项研究的结果，在不同的iPTH水平下，西那卡塞与全因死亡率、心血管死亡率、心血管住院等重要临床结局间存在怎样的相关性？
根据基线iPTH水平，将患者分为PTH<300pg/ml、300pg/ml<PTH<500pg/ml、PTH>500pg/ml三组。结果显示，在中位33个月的随访时间内，西那卡塞可以带来所有分组患者的指标改善，提升iPTH、钙、磷综合达标率。同时，基线指标较高的患者，可能尤其受益于西那卡塞的启用和随后的VDRA剂量下调。对于iPTH≥300pg/ml的患者，心血管住院/死亡的发生率降低29%，对于iPTH≥500pg/ml的患者，全因死亡风险降低约51%(IRR=0.49;95% CI:0.29-0.82)。
研究方案及结果
MBD-5D研究是一项由东海大学Fukagawa教授牵头的为期3年的前瞻性、观察性队列研究。纳入了日本86家医疗机构的8229名维持性血液透析并伴有SHPT的CKD 5D期患者。研究的终点事件包括以下3种：（1）任何原因导致的死亡；（2）心血管疾病导致的死亡；（3）单次心血管因素导致的住院或死亡（以先发生者为准）。
研究者从整个研究队列中随机抽取患者，形成子队列（图1），计算整个队列中所有发生终点事件的患者数，以及子队列中所有未发生终点事件的患者数，以确认西那卡塞是否有助于降低心血管住院或死亡的发生。研究的其他协变量还包括：患者进入队列的时间；患者的年龄、性别、病程时间、原发性肾脏疾病、心血管疾病、肺部疾病、肝脏疾病、恶性肿瘤和甲状旁腺切除术史等、MBD相关血清标志物（钙、磷和iPTH）、MBD相关的药物（VDRAs和磷结合剂)，以及其他潜在的混杂因子（透析液钙浓度、白蛋白、BMI和血红蛋白等)。
计算所有病例和子队列患者中粗死亡率和心血管疾病死亡率，通过子队列数据计算心血管住院和死亡的粗发病率（IRs）。采用边际结构模型（MSMs）评估西那卡塞对临床结局的影响。研究根据患者iPTH的基线水平，将患者分为iPTH<300 pg/ml、300 pg/ml<iPTH<500 pg/ml与iPTH>500 pg/ml三组，进行分层分析。
图1 MBD-5D的研究设计
子队列中患者平均年龄61.9岁,中位透析龄8.3年。基线时1328(40.5%)的患者iPTH值≥300pg/ml,高钙血症(校正血清钙水平>10mg/dl)和高磷血症(血清磷水平>6.0mg/dl)比例分别为25%和32%。
研究每3个月随访一次，至第12次随访时，iPTH<300pg/ml、300pg/ml<iPTH<500pg/ml与iPTH>500pg/ml三组中西那卡塞的处方率分别为30.9%，49.9%，63.2%，但三组患者持续使用西那卡塞36个月的比例几乎无差别（70.7%，66.1%，71.8%）。
在观察期间，共有1226患者发生死亡，其中521（41.8%）是由于心血管疾病导致死亡、159（13.0%）是由于心血管以外的不明原因导致死亡。全因死亡、心血管疾病造成的死亡率和心血管住院或死亡的粗死亡率分别为5.49、2.07和13.2每百人/年。
研究显示，患者iPTH基线水平越高，西那卡塞带来的终点事件改善越显著（表1）。尤其在iPTH基线水平≥500pg/ml的患者中，应用西那卡塞显著降低患者全因死亡率51%（IRR=0.49,95%CI 0.29-0.82）。对于心血管死亡或心血管住院/死亡，尽管相关性不显著，但校正后的IRR<1（IRR分别为0.69、0.67）。同时，研究显示，该组患者iPTH和磷的降幅也更大。
表1 PTH分层下，西那卡塞的使用与临床结局之间的相关性
对于基线iPTH≥300pg/ml的患者进行亚组分析，结果显示，使用西那卡塞可以显著降低心血管住院/死亡（调整后的IRR=0.71,95% CI 0.53-0.94）。对于全因死亡，虽然相关性不显著，但调整后的IRR小于1（IRR =0.75,95%CI 0.55-1.03）（表2）。
相较之下，在iPTH基线水平<300pg/ml的患者中，起始使用西那卡塞对3种临床结局均未表现出统计学意义的相关性。
表2 亚组分析：基线iPTH≥300pg/ml的患者，西那卡塞与临床结局之间的相关性
MBD-5D研究还表明，开始使用西那卡塞并减少VDRA剂量会使钙和磷达标的比例分别增加9%和12%。即便在维持VDRA剂量的同时启动西那卡塞，血钙的达标率也提升了8%。
因此，MBD相关指标水平较高的患者可能尤其受益于西那卡塞的启用和随后的VDRA剂量下调。
结论
该研究使用了边际结构模型（MSM）评估在日本纳入8229名维持性血透SHPT患者的大型前瞻性、观察性研究MBD-5D研究中，SHPT血透患者使用西那卡塞对全因死亡、心血管死亡及心血管住院/死亡等重大临床结局的影响。
研究根据基线iPTH水平将患者分为iPTH<300pg/ml、300pg/ml<iPTH<500pg/ml与iPTH>500pg/ml三组，结果显示，西那卡塞可以改善临床结局。同时，对于iPTH基线水平较高的患者，西那卡塞的获益更加显著。西那卡塞显著降低iPTH基线水平≥300pg/ml患者的心血管住院/死亡的发生率29%（调整后的IRR=0.71,95% CI 0.53-0.94）。
对于iPTH≥500pg/ml的患者，全因死亡风险降低约51%(IRR=0.49,95% CI: 0.29-0.82)。
另外，研究还显示，使用西那卡塞可提升iPTH、钙、磷综合达标率，MBD指标较高的患者可能尤其受益于西那卡塞的启用和随后的VDRA剂量下调。
参考文献：
Akizawa T , Kurita N , Mizobuchi M , et al. PTH-dependence of the effectiveness of cinacalcet in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism [J] Scientific Reports , 2016.