【留言赢口罩】Kidney Int丨镁之双刃剑：抑制血管钙化、但导致骨软化，临床如何应用？
慢性肾脏疾病(CKD)患者的血管钙化会显著升高心血管疾病的死亡率。血管钙化的机制并非简单的钙磷被动沉积，而是血管平滑肌细胞主动转分化为成骨细胞的进程，CKD患者的该进程中，存在血管钙化的相关诱发因素与抑制因素之间平衡的被打破。
Klotho是血管钙化的抑制因素，作为FGF-23的共受体，而参与调节P和Ca平衡。Klotho通过调控1α-羟化酶 和24-羟化酶，而调控1,25-(OH)2维生素D3的合成和降解。同时，调控NaPi协同共转运蛋白在肾脏和肠道中的表达。此外，Klotho通过激活钙离子通道和FGF-23依赖的PTH抑制效应而调控钙平衡。CKD中Klotho的缺乏可能是加速血管钙化的原因之一，Klotho缺乏的小鼠会出现严重的高磷血症和高活性维生素D血症，并出现严重的血管钙化表现。
尽管近年来，CKD-MBD的新型治疗方案如非含钙磷结合剂和拟钙剂等，可以改善钙磷负荷，但如何有效预防血管钙化的发生和进展仍存在挑战。
而近期的大量体内外研究发现，镁是血管钙化的直接调节剂，可能通过抑制血管平滑肌细胞的成骨样转化、及羟基磷灰石的形成而发挥作用。同时，观察性研究也显示，低镁浓度与血透患者的全因死亡率和心血管死亡率的升高存在独立相关性，进一步支持了这个结论。此外，最近的一项小型随机对照临床研究也表明，口服氧化镁可抑制透析前CKD患者冠状动脉钙化的进展。
然而，在Klotho缺乏的情况下，镁对血管钙化和矿物质和骨代谢的调控作用尚不明确。
近期，来自荷兰拉德堡德大学的Ter Braake等研究人员的研究表明，在Klotho敲除小鼠模型中补充镁制剂，可以预防血管钙化的发生和进展，但同时可能造成骨软化的不良后果。该结果发表于最新一期的Kidney International三月刊中。同期，来自日本东海大学的研究人员也针对该内容发表了评论文章。
那么，补充镁制剂是否可以作为预防CKD患者血管钙化发生和进展的有效临床疗法？跟随协和麒麟医学一探究竟吧~
01
研究方案与结果
Ter Braake等研究人员探讨了补充镁对Klotho敲除模型小鼠的系统性影响。
Klotho敲除模型小鼠从出生开始就接受低镁或高镁饮食。8周后进行了血清生化、主动脉及骨组织检查。对主动脉进行了RNA检测，并进行micro-CT分析骨骼完整度。
研究结果显示，相对正常饮食组，0.48% 镁饮食与0.05% 镁饮食对Klotho敲除小鼠的血管钙化表现出了显著的预防作用，并抑制了主动脉成骨信号通路，如Runx2、基质Gla蛋白的表达，并下调了炎症和细胞外基质重构相关通路。
同时，高镁饮食并未影响血清PTH、1,25-二羟基维生素D3或钙的水平，但升高了FGF-23和磷酸盐水平，但高镁摄入仍阻止了血管钙化。
但除了对血管钙化的保护作用外，研究人员还观察到高镁饮食的Klotho敲除小鼠的骨矿化明显减弱，股骨骨密度降低了20%，并出现了过度的类骨质形成，提示了骨软化的发生。而骨软化会导致脆性骨骼、骨痛和步态异常。在Saos-2成骨细胞中，镁也降低了矿化发生，但成骨细胞和破骨细胞活性没有明显影响。
因此，该研究证实，高镁饮食可以防止klotho基因敲除小鼠的血管钙化，该作用可能是通过减少主动脉内的炎症和细胞外基质重构通路而发挥作用的。因此，补充镁制剂可能有希望预防血管钙化，但应该考虑骨软化的风险。
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02
评论文章
东海大学的Yosuke Nakagawa等研究人员认为，之前的研究已经表明高镁饮食可以抑制尿毒症模型小鼠血管钙化的进展，本文更进一步证实了镁对更严重的致死性的klotho敲除模型小鼠血管钙化的保护作用，尽管两种小鼠模型具有高磷血症、FGF23升高和Klotho缺乏等方面的相似表现，但在肾功能、钙和维生素D代谢和甲状旁腺功能方面存在差异。该研究进一步支持了补充镁制剂在不同情况下可能都带来预防血管钙化的有益作用。
图1镁：CKD中的双面神
补充镁或可抑制血管钙化、从而降低心血管疾病和死亡的风险。然而，同时也会抑制骨矿化，从而导致骨软化和继发的骨痛和骨折。在已有骨病或其他诱发条件的条件下，矿化抑制作用可能会进一步增强。
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但该研究仍存在一些待明确的问题：
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1.补充镁为何造成骨矿化不足？
高镁饮食的Klotho敲除小鼠并未出现低磷血症或低1,25-二羟基维生素D水平，骨软化可能是由于高镁水平直接抑制羟基磷灰石形成而引起的。然而对照组接受高镁饮食的野生型小鼠未发生骨软化。
Klotho 敲除小鼠中，由于1,25-二羟基维生素D水平升高导致高钙血症，进而带来PTH水平的抑制，进而造成骨转运水平较低。而低骨转运状态可能加强了高镁摄入带来的骨矿化抑制。
未来的临床应用中，由于CKD患者存在各种类型的骨转运状态，因此需要事先明确是否不同的骨代谢类型会影响口服镁补充剂对骨骼的作用。
2.为何血清磷和FGF23水平会升高？
研究人员意外地观察到Klotho 敲除小鼠在补充镁后，血清磷和FGF23水平出现了进一步升高，而镁本身可以在肠道中结合磷酸盐。
研究人员推测，高镁饮食对血磷的升高，并非是因为对尿磷排泄的影响（低镁和高镁饮食两组间肾脏中Napi-2a和Napi-2c表达并无差异）。而可能是Napi-2b表达升高后，肠道磷酸盐转运的增加而造成。既往研究也发现，在使用磷结合剂时，Napi-2b表达代偿性上调）。然而，由Napi-2b介导的肠道磷酸盐吸收的增加并不应当会超过镁的磷酸盐结合能力。
因此，更有可能的解释是，高镁饮食的Klotho 敲除小鼠的骨矿化受损导致骨磷溶出的增加，从而导致血磷水平升高。
如果需要在临床应用，需要对结果进行更慎重的解读。
3.镁对血管平滑肌细胞的成骨样转化、及骨成骨细胞的差异化作用？
研究发现，高镁饮食下调了Klotho敲除小鼠主动脉成骨基因的表达，进而抑制了血管平滑肌细胞的成骨转化过程。
然而，成骨细胞的表面积并未减少。同样，在Saos-2成骨细胞中补充2mm 的镁可降低矿化，但也并未影响成骨基因标记物。
因此可以假设，与骨骼的成骨细胞相比，成骨样的血管细胞可能更容易受到镁对成骨作用的抑制。如果该假设成立，或可提供新的研发思路，抓住这一差异的契机，以最大限度地发挥对VC的保护作用，而不会导致骨矿化缺陷，但仍需要进一步的研究来解决这种可能性。
结论
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综上所述，血管钙化对于CKD患者是危及生命的并发症，而镁正在作为血管钙化的潜在治疗方案引起越来越多的关注。本期Ter Braake等研究者发表于Kidney International的文章显示，在Klotho敲除小鼠中补充镁制剂可以显著预防血管钙化，或许可以作为一种很有潜力的治疗方案。然而，他们的研究也强调了补充镁对骨矿化的不利影响，提示镁可能是一把双刃剑。
显然，在最大限度地发挥发挥镁预防血管钙化作用的同时，最大限度地减少其抑制骨矿化方面的副作用，将是未来的重要的挑战。
该研究也为未来镁制剂的临床试验的设计提供了指导思路，临床研究或许应当专注于进展性血管钙化患者，但需排除有骨软化潜在风险的患者，如存在低磷血症、严重的维生素D缺乏、糖尿病和营养不良的患者。