脑静脉窦血栓形成作为首发的神经白塞病1例报告并文献复习
神经白塞病(Neuro-Behcet's disease, NBD)是白塞病(Behcet's disease, BD)患者的神经系统损害,临床表现多样,缺乏特异性 [1]。BD是一种病因不明的全身性血管炎性病变,以反复发作的口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤损害、眼部损害和其他表现为特征,包括血管、胃肠道和神经受累[2],容易被神经专科医生忽视。NBD发病率2.5%～49%[3]。
NBD主要发生在男性,通常在BD的其他系统特征出现几年后发展,平均病程为3～6年。只有6%的病例可能与BD重合或甚至先于BD[4,5]。
NBD的表现可分为中枢神经系统和周围神经系统表现。中枢神经系统表现分为实质型和非实质型,实质型更为常见,表现为脑干、半球、脊髓和脑膜脑炎综合征。非实质型包括脑静脉窦血栓(CVST)和动脉受累[1],以CVST最常见,在NBD中占10%～20%[6],CVST是BD患者中的少见表现。
在此我们介绍一名男性患者以CVST为首发表现的NBD并对BD合并CVST相关文献进行回顾。
1 临床资料
患者,男性,25岁。因“头痛2个月,复视2周”于2019年11月11日入院。
患者在2个月前出现间断头痛,起始位于颈后部,酸胀不适,能耐受。疼痛持续加重,与体位有关,平卧位可减轻,站位或活动后加重,夜间影响睡眠,需要大量服用布洛芬可缓解。
1个月前出现头晕,表现为走路不稳,低头或坐位时可减轻,走路后有明显加重,期间出现几次呕吐,但不影响进食。
2周前出现双眼视物成双, 伴有视力下降。在眼科进行眼底照相:小瞳下双眼视盘边界不清,视网膜未见出血及渗出,双眼球结膜无充血,角膜清亮,前房正常。
光学相干断层扫描(OCT)(图1a)示:双眼视乳头水肿。
追问病史,既往反复出现口腔溃疡,达3年以上,也反复出现外阴溃疡。
查体:脑膜刺激征(+),四肢肌力正常,肌张力不高。双侧巴氏征(-)。口腔有一3 mm×3 mm大小溃疡(图2a),阴囊处有散在溃疡瘢痕(图2b),下肢可见浅静脉炎(图2c),左眼轻度内斜,外展受限(第6对颅神经展神经受累)。
检查:(1)针刺试验阳性(图2d);(2)颅脑CT及DWI(图3a-b)与MRI(图4a-c)均提示上矢状窦血栓形成;增强核磁(图4d-f)出现空三角征;
MR静脉造影(MRV)(图5a-b)示上矢状窦后部显影不均匀,右侧横窦显影不佳,变细,右侧乙状窦及颈内静脉未见明显显影,考虑颅内静脉窦形成。(3)①脑脊液检查:压力大于330 mmH2O(1 mm H2O=0.0098 kPa), 清亮透明,常规、生化未见异常;②自身免疫性脑炎抗体、脑脊液脱髓鞘三项未见异常; ③抗可溶性抗原(ENA)多肽抗体谱:Sm抗体、抗双链DNA抗体、抗核抗体均为阴性;④抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)为阴性;⑤血凝分析:凝血酶原时间、纤维蛋白原、D-二聚体测定均为正常范围;⑥血常规:白细胞(WBC):11.47×109/L ,血沉(ESR):9.00 mm/1 h,C反应蛋白(CRP):9.9 mg/L。
治疗给予甘露醇25 g静脉输液4次/d,甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg续静滴1次/d及秋水仙碱0.5 mg口服3次/d等治疗,在排除动脉瘤后给予低分子肝素4100 U皮下注射2次/d治疗,患者诉头痛、头晕、视物重影减轻,复查眼部OCT(图1b)示:双眼视乳头边界清楚,水肿减轻。
出院后口服新型抗凝药达比加群酯150 mg,2次/d,口服3个月。秋水仙碱0.5 mg,口服3次/d。复查MRV(图5c～d),与之前的MRV比较, 上矢状窦与右侧横窦比之前有改善。
2 讨 论
CVST是NBD的表现之一,被认为是一种非实质型的NBD。CVST占NBD的10%～20%[7],CVST是BD罕见的并发症,主要发生在活动期BD和BD发病以后[6]。CVST的病因复杂,多以年轻女性为主[8]。而BD相关性的CVST则多以年轻男性为主[9]。
de Sousa等[10]提到BD相关CVST的最常见的临床表现是颅内压增高,可表现为头痛、 视力下降、 视盘水肿、第六对颅神经麻痹等。一些表现为头痛、乳头水肿和脑脊液压力升高的BD患者中,尽管进行了广泛的神经影像放射学检查,但CVST未被证实,这些人被认为是孤立的颅内高压。Kardeh等[1]提到NBD的静脉受累可表现为CVST或无明显血栓的颅内高压。
因此,任何患有大脑假瘤综合征(又称良性颅内压增高综合征) 的患者,即使是没有CVST的患者,都应该询问有关复发性口腔生殖器溃疡的情况,考虑是否患有BD[11]。我们所描述的患者病程中出现头痛、视力下降,视盘水肿,第六颅神经麻痹等颅内压增高的表现,腰椎穿刺也证实了颅内压增高。所以当年轻男性患者出现颅内压增高的表现,应警惕BD的发生,即使MRV检查未发现CVST。
BD中CVST的发病机制目前在很大程度上仍不清楚,有文献说BD是由于感染或环境因素在遗传易感性个体身上触发的自身免疫过程[12]。位于染色体6p的主要组织相容性复合体(MHC)位点上的人类白细胞抗原B51(HLA-B51)等位基因一直是古丝绸之路沿线地区与BD最相关的危险因素。关于BD患者HLA-B51的检测,估计的敏感度为51%,特异度为71%[13]。大多数HLA-B51阳性的人不会终生患有BD,大约一半的BD患者HLA-B51阴性[14,15]。所以HLA-51不是诊断BD的,而是用来支持诊断的。
Mizuki等[16]研究发现HLA-B51与眼部损伤的风险较高、生殖器溃疡和胃肠道症状的风险较低相关。研究表明,在土耳其BD患者中,因子V基因突变的较高患病率与血栓形成之间存在关联,但这种关联在具有因子V基因突变的非土耳其BD患者中不能得到证实。未发现亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)C677T与凝血酶原G20210A多态性与BD患者血栓形成相关[17]。
Krumb等[18]认为还不能推荐对所有伴CVT的BD患者进行血栓前危险因素的筛查,需要进一步的研究来确定它们的有效性及其对治疗选择和持续时间的影响。
血管炎是BD最常见的病理表现,血管周围浸润的多形核细胞(PMN)、单核细胞和较少见的嗜酸性细胞已在大多数病理中证实。小静脉比小动脉更容易受到影响。在某些NBD患者特别是累及静脉窦血栓的患者,其病理特征比血管炎更符合“血管病变”[1]。
BD是一种全身性炎症性疾病,同时影响静脉和动脉血管。但在BD患者中同时累及静脉和动脉的概率很低, Brenière等[19]强调有必要系统地寻找这种共病。
免疫机制导致内皮损伤,从而引起凝血级联反应。包括氧化应激、抗氧化活性降低和自身抗体如抗氧化低密度脂蛋白(LDL)和抗内皮抗体的形成。内皮细胞和单核细胞表达组织因子,暴露于内皮下胶原,刺激凝血级联。内皮细胞还分泌促凝分子,如血管性血色素(vWF)、血栓素A2 (TxA2)、血小板激活因子(PAF)、e-选择素、p-选择素和纤溶酶原1型抑制剂(PAI-1)。此外,它还能降低前列环素(psi-2)、一氧化氮(NO)、血栓调节素(TM)、组织纤溶酶原激活剂(t-PA)、尿激酶型纤溶酶原激活剂(u-PA)、组织因子途径抑制剂(TFP-1) 抗血栓形成药物的活性 [18]。
BD合并CVST患者中,大约77%的CVT的发病方式是进行性的,至少有22%的CVT发病时间超过1个月。Yesilot等[20]关于非BD原因的CVST与BD相关的CVT病例研究中,发现在非BD组中发病通常是急性的,与BD相关的CVT起病为亚急性或慢性,与非BD组相比,BD患者较年轻,男性占优势,北京协和医院的一项研究提到BD患者神经系统症状起病多为进行性(89.5%)。血栓多见于横窦(71.4%)和上矢状窦(66.7%),以双窦或多窦多见(66.7%),常合并颅外血栓[6]。
de Sousa等[10]提到BD合并CVST受累静脉窦的频率依次为上矢状窦 (64%) 、 横窦 (61%) 、 乙状窦 (9%) 、直窦(4%),其中一个静脉窦闭塞 (34%) 比多个静脉窦闭塞(27%)更为多见。研究发现合并血栓的BD患者经常发生多部位血栓形成[6]。因此,诊断为CVST的BD患者应进一步评估其他部位的血管受累情况。该患者累及多窦,为上矢状窦、右侧横窦及乙状窦,未有颅外血栓的发现,但在随后的复查中,应警惕颅外血栓的发生。
视力下降是BD患者常见表现。NBD患者出现眼部症状,分为实质(PM)和非实质(NPM)相关表现,PM包括乳头炎,球后视神经炎和第三颅神经麻痹。其中急性非肉芽肿性前葡萄膜炎和阻塞性视网膜血管炎最为常见 [21],与BD相关的眼内炎症特点是突然出现反复加重,这可能是造成不可逆转的组织损伤的原因。在某些患者中,最初的受累可能是单侧的,随着疾病的进展,在大多数病例中或多或少会迅速变成双侧。男性葡萄膜炎比女性严重[22]。
当年轻男患者突然出现反复加重的葡萄膜炎,我们需警惕以眼部症状为首发表现的BD的发生,若同时伴随阻塞性视网膜血管炎,更应该引起医生的重视。NPM包括与脑静脉血栓形成相关的视乳头水肿和第六颅神经麻痹。视乳头水肿是NBD患者最常见的眼科表现[23]。
Shi等[6]所做的研究发现近1/2合并CVST患者出现视力丧失,其中大约2/3的患者恢复了视力,视乳头水肿是视力丧失的主要原因。若在NBD患者中出现眼部症状,特别是当BD合并CVST患者出现眼部症状时,我们需要鉴别是由于BD导致的眼部累及,还是由CVST导致的高颅压引起,二者均需要早期引起重视,进行鉴别诊断,对因对症治疗。
我们所描述的患者病程中出现视力下降以及由于第六颅神经麻痹导致的复视,通过一系列眼科的检查,发现患者没有发生葡萄膜炎或阻塞性视网膜血管炎。视力下降及复视是由于CVST导致的高颅压所引起。
该患者MRV(图5a-b)显示上矢状窦、右侧横窦及乙状窦血流空洞信号的缺失,相应的增强核磁(图4d-f)显示静脉窦中心出现三角形信号减低区,周围包绕高信号环。三角形低信号影代表窦内血栓块,为典型的空三角征。MRV的直接征象是血流空洞信号的缺失和再通后窦信号的恢复,MRV的间接征象包括侧支静脉的演变、侧支静脉的突起和高颅内压征象[24]。MRI、增强核磁、MRV常常需结合起来看,这样诊断较为准确。还有其他几种影像学的检查手段,例如DWI、 SWI等[25]。DWI可区分脑实质可逆性血管源性水肿与不可逆静脉性脑梗死[26]。SWI的直接征象是血栓在SWI上表现为三角形或条带状低信号影。
SWI可以显示其他序列难以显示的CVST,如水肿内的孤立皮层静脉血栓。间接征象为相比于T1WI及T2WI,SWI扫描可以更加清楚显示梗阻附近扩张的引流静脉及颅内瘀点性出血和(或)单纯血肿的点片状低信号影。SWI将提高诊断血栓和出血转化的准确性。SWI有助于看到可能支持NBD发病机制的静脉本质的小静脉[1]。
糖皮质激素和(或)免疫抑制剂加上对症治疗是治疗BD合并CVST的关键,在没有动脉瘤的情况下可以考虑抗凝[6]。抗凝是CVST的标准治疗,到目前为止,对于联合应用免疫抑制剂和抗凝治疗是否优于单纯抗凝治疗或免疫抑制治疗,在本病相关的CVT中尚无共识。
一些作者认为抗凝治疗对BD患者可能是危险的,因为存在动脉瘤出血的风险,而免疫抑制剂可能是更合适的治疗。事实上,大多数研究者仍然倾向于在这一适应证中开抗凝治疗,报道的治疗时间从3～6个月到长期抗凝,特别是如果有证据表明潜在的血栓前状态[18]。
Roriz等[27]关于在BD合并CVST患者中的治疗是否可以停止抗凝治疗,提出在BD治疗(单独使用类固醇或联合使用免疫抑制剂)的情况下,在随访期间可以安全地停止抗凝治疗。关于免疫抑制剂,常用的有硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺等,但均有相应的不良反应,Terashita等[28]在针对1例儿童BD合并CVST时,在权衡多种免疫抑制剂的利弊后,选择使用霉酚酸酯(MMF)和泼尼松龙(PSL)联合应用,取得不错的效果。提出MMF和PSL联合应用是治疗儿童BD合并CSVT的有效方法。
BD并不是CVST的常见病因,根据欧洲和美国的大型多中心队列研究,只有1%的病例涉及BD [29]。常见的静脉窦血栓发生于育龄期女性。因此,对于18～ 36岁的男性。应首先考虑将NBD作为CVST形成的诱因之一[9]。
综上所述,NBD好发于男性青年,由于该病致死致残误诊率较高,当青年男性患者出现持续性头痛、颅内压增高等表现时需警惕NBD的发生,要详细询问有关BD的病史,并行相关检查以排除NBD,从而减少致死致残误诊率。
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