【高分子】JACS：生物医药领域新材料—立构规整性聚乳酸-羟基乙酸共聚物
👉研究背景
聚乳酸-羟基乙酸共聚物（poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA）是由乳酸和羟基乙酸单体随机聚合而成。其具有可降解性、良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜性能，因此被广泛应用于制药、医用工程材料和现代化工业领域。PLGA已通过FDA认证，作为药用辅料被正式收录进美国药典。PLGA的降解产物是乳酸和羟基乙酸，这两者同时也是人体新陈代谢的产物，不会对人体有毒副作用。因此，其在皮肤移植、伤口缝合、体内植入、微纳米粒等领域都有着重要应用。但是，市面上的PLGA均为乳酸和羟基乙酸的随机共聚物，共聚物中L-L（L为乳酸单元）、G-G（G为羟基乙酸单元）和L-G的比例对其降解性能有很大影响。最新研究发现，G-G含量越高，聚合物的降解能力越强。而过高的降解能力对载药、伤口缝合等应用会有着不良的影响。因此，开发具有稳定降解能力和确定结构的PLGA聚合物对医药和生物领域的研究具有重要意义。
📕研究内容
近日，美国康奈尔大学Geoffrey W. Coates教授和匹兹堡大学Tara Y. Meyer教授合作，开发出具有L-G交替结构的新一代PLGA。相关内容发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c00248）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
🏂研究方法
PLGA的制备方法如下图所示，由于两种反应单体具有相似的活性，逐步聚合或者简单的开环聚合反应均得到L、G随机结构的聚合物PLGA。因此，开发克级制备L-G交替结构PLGA的方法将极具科学价值。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
单体甲基乙交酯（MeG）的立体选择性开环聚合是制备交替结构PLGA的有效制备方法。但MeG开环过程具有区域选择性，即手性控制过程和立体控制过程，简单的开环聚合过程仅能得到84:16的开环比。磷腈碱化合物在-78 ℃反应条件下能够制备出具有95%规整度的聚合物，但室温条件下规整度较差。
故而，作者提出使用手性SalenAlOR催化剂实现MeG的区域选择性开环过程。(R)-2催化(S)-MeG的开环过程能够制备出具有97%规整度的聚合物，但(S)-2在相同条件下仅能得到具有84%规整度的聚合物。聚合反应溶剂对聚合物规整度也有很大影响。CDCl3中所存在的痕量酸会对反应过程产生极大的影响；配位型溶剂THF能够略降低聚合物的规整度；当反应置于DCM中进行时，最终成功制备出具有98%立构规整度的聚合物。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
聚合物1H NMR可以清晰地表征聚合物的立构规整性，作者依据异核单量子相干谱（HSQC）和异核多键相关谱（HMBC），开发出一种定量分析PLGA规整度的计算方法。如图所示，聚合物中G与相邻单元一共存在三种连接方式：LGL，GGL，和LGG。氢核磁测试条件下，多种氢信号会发生交叠，但LGG单元Sdef/2的出峰位置刚好出现在4.80-4.85 ppm。因此，聚合物规整度则可由公式r=[1-(2*Sdef/2)/Sall]*100%计算出，这也是目前为止PLGA规整度最简单的计算方法。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
🔚研究结论
作者利用手性SalenAlOR催化剂实现了具有交替结构PLGA聚合物的制备，提出了手性位点控制理论，并提出了一种定量计算PLGA规整度的计算方法。该研究实现了具有低降解性PLGA聚合物的制备，对生物和医药领域会有着重要的影响。