罕见病患者福音！一文总结全球首个治疗系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）药物研究数据
*仅供医学专业人士阅读参考
在过去的二十年内，结缔组织病（CTD）如类风湿性关节炎（RA）、系统性硬化病（SSc）、系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（Sjogren’s syndrome）和特发性炎症性肌病（IIM）患者的肺间质损害日益受到重视，因为这类疾病对患者的生活质量和预期寿命存在负面影响[1]。不同结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）的临床、影像学和病理表现不同，呈现各自不同的发展与转归，导致诊断和治疗困难。各类型CTD疾病的ILD患病率差异较大，在SSc中观察到的ILD患病率最高（表1）[2]。
表1. 不同CTD相关ILD患病率
SSc是一种罕见病，预后不佳，由于肺纤维化可发生在SSc发病早期，并且死亡风险较高，所以密切随访、早诊早治可以让SSc-ILD患者获益 迄今为止在SSc-ILD患者中开展的规模最大的III期临床研究——SENSCIS试验证实了尼达尼布显著延缓FVC年下降率达44%，在21项亚组分析中尼达尼布的疗效均展现出一致性，是SSc-ILD患者的有效治疗选择 自身免疫反应和纤维化之间的相互作用是SSc-ILD发病机制的核心，针对基础病理生理过程，早期联合抗纤维化药物与免疫抑制剂治疗可能获益更多
SSc-ILD疾病负担沉重
系统性硬化病（systemic sclerosis , SSc）又称硬皮病，是一种病因不明的慢性、自身免疫性、全身性潜在致命疾病，以组织增厚和纤维化为特征。SSc最初由卡洛·库齐奥（Carlo Curzio）于18世纪中期在意大利被描述为一种使皮肤变成木头一样硬的疾病，它的名字来源于希腊语σκληρóς（硬）和δερμα（皮肤）[3]。SSc常累及多个器官系统，包括皮肤、胃肠道、肺、肾和心脏。其最常见的肺部表现为间质性肺疾病（ILD）和肺动脉高压（PAH），是导致死亡的主要原因，约占SSc相关死亡的60%[4]。
SSc是一种罕见病，中国患病率为10人/10万人[5]。患病人群主要为女性，年龄在25-55岁[6]。在SSc患者中，报告的ILD比例因所研究的人群和ILD的定义而异，EUSTAR登记研究报告随访53个月，中国SSc-ILD患者比例高达85.5%[7]。一项meta分析显示，SSc-ILD患者的死亡率是无ILD的SSc患者的近3倍[4,8]。SSc-ILD患者的中位生存期为5-8年，而肺纤维化是目前导致SSc死亡的主要原因，约占死亡人数的1/3[6,9]。
SSc-ILD应早诊早治
ILD常出现在SSc病程的早期，肺功能最大程度丧失也发生在SSc前2年[10,11]，表明SSc患者中ILD早期发现的必要性。考虑到SSc-ILD的异质性，在疾病早期或轻度时可能没有症状，且ILD对SSc患者预后存在潜在影响，通过多学科评估和协作可能有助于早期更有效的诊断。不论使用何种药物，在疾病过程的早期阶段就开始治疗是肺功能显著改善的预测因素，因此，在SSc-ILD早期给予治疗可能会改善患者预后。与此相一致，严格的筛查计划有助于SSc-ILD的早期诊断，及早开始治疗是至关重要的[4]。
SSc-ILD早诊早治，专家有什么建议呢？2020年首个有关SSc相关间质性肺疾病（SSc-ILD）的诊断和管理专家共识在《柳叶刀·风湿病学》杂志正式发表[12]，该共识同意，为了能早期鉴别ILD，所有SSc患者应在基线时使用HRCT早期筛查ILD、并进行肺功能检查以及关注症状主诉（表2A）。尼达尼布（作为单药治疗或与麦考酚酸酯合用）可能是治疗开始或治疗升级的有效选择（表2B）。
表2. 2020 欧洲SSc-ILD专家共识的同意声明
2018年CTD-ILD中国共识[13]推荐包括SSc-ILD在内的CTD-ILD的治疗原则为早期、规范、个体化治疗，无论CTD病情是否活动、ILD病变是否可逆或进展及肺功能是否达标，在应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗的同时，考虑适时试用抗纤维化治疗（如尼达尼布），以最大程度地保持肺功能稳定。表明SSc-ILD无需等待出现进展，只要存在纤维化就可以考虑使用尼达尼布治疗。
SENSCIS研究及其亚组分析数据力证尼达尼布治疗SSc-ILD的疗效
尼达尼布是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要靶向作用于血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和血管内皮生长因子受体（VEGFR），阻断导致肺纤维化的成纤维细胞下游信号激活，从而达到抗纤维化作用[14]。
尼达尼布治疗SSc-ILD患者的具有里程碑意义的SENSCIS试验于2019年发表于《新英格兰医学杂志》[15]并在2019年美国胸科学会（ATS）国际会议上公布研究结果。这是一项覆盖32个国家（包括中国）和地区的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，也是迄今为止SSc-ILD中开展的规模最大的III期临床试验，共纳入576例SSc-ILD患者。结果显示，尼达尼布可使SSc-ILD患者的FVC年下降率（mL/年）较安慰剂组相对减缓44%（p=0.035）（图1）。
尼达尼布的治疗效果在所有预先定义的亚组（抗拓扑异构酶I抗体[ATA]状态、性别、人种、地区、基线时使用麦考酚酯、SSc亚型）中一致（图2）[16]。针对亚洲SSc-ILD患者的亚组分析显示，52周内，尼达尼布较安慰剂减缓亚洲患者（差异44.3 mL/年[95%CI：32.8，121.4]）和非亚洲患者（差异39.0mL/年[95%CI：5.1，83.1]）FVC年下降率的疗效一致（治疗亚组交互P值=0.91）[17]。
图1. SSc-ILD患者在52周内的FVC年下降率（mL/年）
图2. SENSCIS预设的亚组分析的结果
截至目前，基于尼达尼布的SENSCIS研究，已发表了超过21篇期刊文献以及国际大会摘要，分别发表在《新英格兰医学杂志》，《柳叶刀呼吸医学》等多个顶级医学期刊以及美国风湿病学会（ACR）/美国胸科学会（ATS）/欧洲呼吸学会（ERS）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）等大会摘要中，据Google学术统计，总引用次数超过520次（图3）！SENSCIS研究亚组分析数据广泛深入，总结如图4，与目前已发表的相关研究（包括SLS I、SLS II、FaSScinate和吡非尼酮试点研究）相比，SENSCIS研究的样本量和研究设计科学性以及规模上更具优势[18]。
图3. 期刊文献或大会摘要的收录情况
图4. SENSCIS研究亚组分析数据
基于SENSCIS研究，尼达尼布成为全球首个获批上市的SSc-ILD治疗药物。尼达尼布已于2020年12月被纳入全国医保目录，更多中国SSc-ILD患者将从尼达尼布的抗纤维化治疗中获益[19]。
抗纤维化联合免疫抑制疗法
SENSCIS研究中分别有接近一半（48.4%）和超过一半（68.9%）的患者在基线期接受了抗风湿药物麦考酚酯[22]和激素[23]治疗。亚组分析结果显示，无论基线是否接受麦考酚酯/激素治疗，尼达尼布均能减缓FVC的年下降率（图5），并且尼达尼布在使用/未使用麦考酚酯亚组间和使用/未使用激素亚组间的安全性相似[22,23]。2020年SSc-ILD欧洲专家共识同意尼达尼布（作为单药治疗或与麦考酚酸酯合用）可能是治疗开始或治疗升级的有效选择。
图5. 基线使用麦考酚酯/激素亚组患者在52周内的FVC年下降率（mL/年）
随着对于肺损伤生物学过程的理解和靶向治疗的进展，SSc-ILD的治疗正在发生变革，虽然传统的免疫抑制剂仍然是治疗的主要手段，但未来可能会被有针对性的生物制剂和抗纤维化疗法所补充[18]。然而免疫抑制疗法联合抗纤维化治疗的证据仍然有限，期待能有更多高质量的研究数据公布，从而能指导临床实践中免疫抑制疗法与抗纤维化治疗的联用问题。
历久弥新，尼达尼布成为SSc-ILD患者福音
尼达尼布从在中国上市到获批SSc-ILD适应症历经5年，在呼吸类罕见病领域极度缺乏有效药物的背景之下，仍不断挖掘其在间质性肺疾病领域的更多可能性。随着2020年6月SSc-ILD适应症在中国的获批，尼达尼布成为国内唯一获得此适应症的抗纤维化药物。继而于2020年12月被纳入全国医保目录，为更多SSc-ILD患者送去新的希望。
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