席晓捷：PD-1双抗，开启肿瘤免疫治疗2.0时代
双特异性抗体已成为抗体领域的后起之秀。截至目前，美国FDA已累计批准3款双抗药物上市，分别为：安进的CD19/CD3双特异性抗体（适应证为急性淋巴细胞白血病）；Chugai Pharmaceutical的anti-factor IXa/factorX双特异性抗体（适应证为A型血友病）；强生的EGFR/c-Met双特异性抗体（适应证为非小细胞肺癌）。其中，今年5月，EGFR/c-Met双特异性抗体 amivantamab被批准用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌患者将双抗领域的发展推向新的高潮，因为这不仅是FDA首次批准一款靶向不同肿瘤抗原的双特异性抗体疗法，也是代表了双抗药物在治疗实体瘤方面取得了里程碑突破。
来源：NextPharma数据库
据医药魔方NextPharma数据库显示，目前全球有超450个active的双特异性抗体项目在研，其中，处于临床开发阶段的项目近200个，罗氏、安进、强生、阿斯利康等制药巨头均手握多个项目。国内方面，在研的双抗项目（含临床前）有近200个，且已有多家公司的双特异性抗体进入II/III期临床，康方生物、康宁杰瑞、岸迈生物、嘉和生物等公司已发展为双抗领域的领军企业。
其中，康方生物借助专有的Tetrabody技术开发了多款全球首创的双抗项目，包括PD-1/CTLA-4双特异性抗体Cadonilimab（AK104）、PD-1/VEGF双特异性抗体（AK112）、PD-1/CD73双抗（AK131）以及PD-1/LAG3双抗（AK129）等。
Cadonilimab作为康方生物目前全力推进的双特异性抗体项目，已于今年4月获国家药品审评中心（CDE）批准开展一线治疗晚期宫颈癌的III期临床研究，是国内公司开发进度最快的双抗项目之一。此前，Cadonilimab曾获FDA授予的治疗经标准治疗后的复发或转移性宫颈鳞癌的快速通道资格，且针对同一适应证，Cadonilimab被CDE纳入“突破性治疗品种”名单。据悉，Cadonilimab目前正在中国和美国同步开展临床研究，其中，有9项临床试验处于临床II期/III期阶段。
上个月，在2021 ASCO年会上，康方生物刚刚公布了Cadonilimab联合仑伐替尼一线治疗不可切除的肝细胞癌（uHCC）II期临床研究初步结果。在18例可评估抗肿瘤活性的患者中，ORR为44.4%（8/18），DCR为77.8 %（14/18）。2例病情稳定（SD）患者的肿瘤缩小接近基线水平的30%。中位无进展生存期尚未达到。83.3 %的患者发生了治疗相关不良事件 (TRAEs)。三级TRAEs发生率为26.7 %（8/30）。没有四级或导致死亡的TRAEs。这些数据表明，Cadonilimab联合仑伐替尼一线治疗uHCC具有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。
事实上，截至目前，全球还没有一款基于PD-1靶点的双特异性抗体获批上市，康方生物的Cadonilimab究竟能否超越竞争对手，率先开启商业化之路？除了PD-1/CTLA-4双特异性抗体Cadonilimab，康方生物还有哪些候选双抗值得期待？对于康方生物来说，其在双抗药物开发方面面临着哪些挑战？近日，在首届BioChina大会上，医药魔方Pro有幸就这些问题采访到了康方生物首席财务官席晓捷先生。
席晓捷先生告诉医药魔方Pro：“康方生物计划在2021年第三季度在中国提交Cadonilimab治疗宫颈癌的上市申请，公司认为Cadonilimab非常有希望成为全球首款获批上市的基于PD-1的双特异性抗体药物。”
医药魔方Pro：自2020年4月在港交所上市一年多以来，康方生物整体取得了哪些发展？
席晓捷：康方生物上市一年多来，公司在多个方面取得了飞跃性进展。首先，从产品管线方面来看，到目前为止，我们有13个项目处于临床开发阶段，3个是公司上市后进入临床的，累计开展了40多项临床试验，其中，PD-1/CTLA-4双特异性抗体Cadonilimab（AK104）计划在今年第三季度申报NDA。
其次，从公司运营的角度来看，我们的核心管理层团队已经从上市前的7位，增加至11位，新增了商业化、CMC/MST和BD等方面的高管，使得企业运营完整性方面有了很大提升。此外，公司总人数已从上市时的350人左右，增加到目前的超1000人，翻了近三倍的人员对于推动多个项目齐头并进起到了至关重要的作用。
第三，从产能的角度来看，公司上市前，我们的GMP产能是3500升，而现在已经提升至23500升，其中广州的生产基地在今年1月份已经开始试运营。当然，这并不是我们的上限。公司目前依然在进一步扩大产能，在运和规划建设产能达83500升，在国内的biotech公司中也处于非常领先的产能水平。
医药魔方Pro：康方生物最具代表性的双特异性抗体项目有哪些？
席晓捷：我们目前进展最快的双抗项目是全球首创的PD-1/CTLA-4双特异性抗体Cadonilimab（AK104）。2021年1月，Cadonilimab完成了治疗复发或转移性宫颈癌的注册性II 期中国临床试验患者入组，4月获CDE批准开展一线治疗晚期宫颈癌的III期临床研究。此外，自公司上市以来，Cadonilimab在多个其他适应证全面开花，不管是在间皮瘤、微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high, MSI-H)实体瘤等小适应证，还是胃癌、肝癌、非小细胞肺癌等大适应证都取得了积极的临床数据。基于我们目前获得的数据和项目进展，我们非常有信心，Cadonilimab会是全球第一个实现商业化的基于PD-1的双抗。
PD-1/VEGF双特异性抗体AK112是我们另一个在过去1年内获得重要临床突破的项目。在澳洲开展的I期临床结果显示，在经PD-1抗体治疗后不太响应的患者中，AK112显示出了较好的疗效，Ia期试验的ORR为 23.2%，数据比Cadonilimab还更好一些。尽管这是比较早期的数据，但在这些难治性患者中获得这样的数据给我们进一步的临床开发带来了很大的信心。基于这些数据，我们已经在国内开展了针对多种适应证的临床研究，我们期待并且相信，在未来的12个月，AK112会在多个适应证中取得突破，成为像Cadonilimab一样的又一个核心品种。
医药魔方Pro：对于康方生物来说，双抗项目接下来的开发，面临着哪些挑战？
席晓捷：总体来说，我认为，有5大挑战需要克服。1）审批挑战：目前来说，基于PD-1/PD-L1的双抗还没有一款实现商业化，因此，对于监管机构来说，这是一种全新机制的药物，如何评价疗效，如何理顺审批路径，都存在挑战。2）商业化挑战：对于任何类型的产品来说，获批仅仅是商业化的第一步，如何在上市后获得销售业绩方面的突破是另一大关键挑战。3）生产挑战：从生产的角度，相比单抗，双特异性抗体的确有着更高的技术要求，如何不断优化细胞株，提高产率，是双抗企业共同面临的难题。4）适应证扩展挑战：以康方为例，我们目前走的最快的适应证是宫颈癌，这还是小适应证，未来，我们需要不断探索，在大适应症上取得突破，从而拿下更大的市场。5）国际化挑战：对于我们来说，现在很多临床试验是在国内进行的，想要占领国际市场，我们需要在开展全球多中心临床试验方面有重要布局。
医药魔方Pro：展望未来5-10年，您对双特异性抗体领域的发展有何期待？
席晓捷：事实上，到目前为止，双特异性抗体的开发主要是对一些成熟靶点的整合，因此，第一个值得我们期待的是创新方面的突破，包括基于创新靶点的双抗开发以及创新临床方案的设计，这两方面的突破对于双抗药物的源头创新非常重要。
第二个值得期待的突破是，双抗能否与其他类型的药物进行联用，比如ADC等，这种联合治疗可能会为患者带来更有效的治疗方案。此外，基于PD-1/PD-L1的双特异性抗体能否像PD-1单抗一样作为新辅助治疗，在早期介入治疗也令人期待。
第三个值得期待的点是，双抗能不能成功地成为下一代抗肿瘤免疫治疗的基石产品，甚至替代PD-1单抗的位置。这是很多开发基于PD-1/PD-L1的双特异性抗体的公司的雄心。目前来说，我们确实在很多适应证中看到了这类双抗比较好的疗效。
最后一个我认为值得期待的突破是，双抗与标准疗法或者其他靶向疗法的头对头PK。这不仅有利于更大地体现双抗药物的价值，也有望为双抗公司带来更丰厚的商业回报，从而推动下一轮的医药创新。
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