肿瘤患者放疗后痊愈，转移灶也一同消失！——罕见案例能否成为常规治疗？

洋葱赶紧查资料，发现从1969年到2014年之间，总共报道了46例相似的病理报告，都是因为局部放疗，不仅消除了受照射的肿瘤，而且清除了未照射的远端转移灶。这在学术上称为“远隔效应”。

这些案例虽然少见，但意义非凡，让我们看到放疗在特定情况下的免疫反应是如此强大，也是接下来洋葱要介绍的新研究的“灵感”来源。

半分钟读全文

  • 局部放疗在患晚期肿瘤的Sirpα缺失小鼠中实现治愈。

  • 放射线照射后激活的 Sirpα缺失巨噬细胞将肿瘤微环境重塑为杀瘤生态位。

  • Sirpα缺失小鼠与正常小鼠在受到肿瘤照射后，瘤内反应完全不同。

  • 放射线照射后激活的Sirpα缺失巨噬细胞诱导出强烈的抗肿瘤免疫反应，对远距离转移灶有很好的杀伤效果。

  • Sirpα缺失小鼠获得体液免疫，具有长期肿瘤抗性。

这是近期发表于《Nature》子刊的一个新研究，为我们介绍了放疗引起免疫反应、并可实现应用的治疗方法。

放疗，对绝大多数肿瘤患者来说都是局部治疗，几乎不会对它抱有产生肿瘤免疫力的期望。但科学家们尝试探究放疗是否具有普遍的肿瘤免疫反应，而得出以下结果：

课前小知识

信号调节蛋白α (SIRPα)的典型功能是通过CD47相互作用来抑制巨噬细胞吞噬肿瘤细胞在内的自身细胞。而癌症的狡猾之处在于，它会增加CD47表达来逃避巨噬细胞的攻击。科学家们通过各种方法来阻断这一过程，效果均不理想。但把SIRPα基因敲除，使小鼠不表达SIRPα蛋白似乎打开了新世界。

研究人员发现，当Sirpα缺失的巨噬细胞被某些促炎细胞因子激活时，无论CD47 表达如何，它们都表现出强大的快速吞噬的能力。

而放射线能诱导一种损伤相关分子模式（DAMP），它能激活巨噬细胞。那么，是否肿瘤微环境中受到放射线能够激活Sirpα缺失的巨噬细胞，而产生强大的细胞吞噬能力呢？

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局部放疗治愈了晚期肿瘤

研究方法

给正常小鼠和Sirpα缺失小鼠分别接种大、中、小恶性肿瘤，然后给予不同组小鼠肿瘤4、8、15Gy剂量的放射线照射。

研究结果：

（1）正常小鼠的肿瘤在接受放射线照射后得到一定的控制，但是，当肿瘤长到一定体积（150mm3）时，即使接受很高剂量的放射线仍不能很好地抑制其生长，表明肿瘤对放疗有抵抗。

（2）Sirpα缺失小鼠组的小肿瘤、中等肿瘤对放射线非常敏感，任何剂量的放射线都能很好的将其控制；对于大肿瘤（400–600 mm3），放射线仍能显着抑制肿瘤生长，剂量越高效果越好。

上排为正常小鼠，8Gy放射线照射后肿瘤未控制；

下排为Sirpα缺失小鼠，88Gy放射线照射后肿瘤逐渐消失

（3）而且，Sirpα缺失小鼠在大多数情况下，肿瘤受放射线照射后立即停止生长，然后在4-12天内持续消退并完全清除肿瘤，长期保持无瘤状态，且无明显的长期不良反应。

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原本对肿瘤有利的微环境变成杀瘤生态

Sirpα的缺失竟能让放射线变得如此强大，其中的原因被研究人员发掘出来。研究人员发现：放射线治疗后第3-6天，Sirpα 缺失小鼠的肿瘤微环境中浸润了白细胞（大多数是淋巴细胞），且数量超过癌细胞，随着肿瘤体积缩小，淋巴细胞也随之减少。

深入研究的结果表明，放射线激活Sirpα 缺失的吞噬细胞，放大了炎症反应和抗原呈递细胞的功能。

（1）不同的炎症反应：正常小鼠和Sirpα 缺失小鼠受照射后，肿瘤微环境中是不同的白细胞浸润。

  • Sirpα 缺失小鼠辐射肿瘤产生并分泌高水平的CXCL1 吸引中性粒细胞和淋巴细胞。

  • 而正常小鼠分泌的是CCL2 (MCP-1)，主要吸引单核细胞或 MDSC（其功能是放疗后促进肿瘤恢复和生长）。

Sirpα 缺失小鼠受照射肿瘤中的白细胞浸润与肿瘤消除呈正相关关系，表明这些促炎的白细胞（中性粒细胞和淋巴细胞）具有杀瘤作用。

（2）抗原呈递功能：Sirpα 缺失吞噬细胞被激活后，竟然拥有了更强大的免疫原性抗原呈递，能够记忆性的产生抗肿瘤反应，并且激活杀伤T细胞，提高杀伤靶向肿瘤细胞的能力。

以上两个转变，将Sirpα 缺失小鼠的肿瘤微环境彻底转变成一个杀瘤生态位。

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缓解远距离转移灶，对肿瘤持久免疫

Sirpα 缺失小鼠的原发肿瘤照射放射线后不久就被消除，而且，让洋葱惊讶的是，小鼠另一侧未照射的肿瘤也消退了，只是比原发肿瘤时间更长一些。

在这种小鼠身上发现，当远处转移的肿瘤较大（> 200 mm3）时，向原发肿瘤使用单剂量8 Gy放射线照射，并不能控制转移瘤的生长。而较小的转移灶能够在同等条件下消除，这与CD8 T细胞的浸润程度有关。

当肿瘤大于200 mm3时，使用8 Gy放射线照射右侧，左侧虚线圈内肿瘤未接受照射，但在26天时消失。

另外，放疗后根除肿瘤的Sirpα 缺失小鼠获得了体液抗肿瘤免疫，将长期拥有抗肿瘤能力。这也再次证明放疗产生的远隔效应与免疫反应有密切关系。

洋葱总结

46例通过放疗成功抗癌案例，他们不一定是Sirpα缺失，但是可以肯定的是，放疗激活了他们体内的抗肿瘤免疫力，使免疫系统拥有强大的肿瘤识别和杀伤力。

但是，现实中大多数放疗方式，即便是与免疫调节剂联合来增强抗肿瘤免疫力，也无法诱导足够的杀瘤活性，尤其是当肿瘤大、免疫原性差时。因此，为了改善临床治疗效果，这样的研究让我们进一步了解了肿瘤抵抗放疗的机制，也有希望将这种放疗+免疫联合治疗方法扩大用于更多肿瘤患者。

参考文献

[1]Systematic review of case reports on the abscopal effect. Curr Probl Cancer. 2016 Jan-Feb;40(1):25-37.

[2]Intratumoral SIRPα-deficient macrophages activate tumor antigen-specific cytotoxic T cells under radiotherapy. Nat Commun. 2021 May 28;12(1):3229.

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