来那替尼（通用名：Neratinib，商品名：Nerlynx），是全球首个获批的用于HER2阳性早期乳腺癌患者延长辅助治疗的药物，适应于既往接受过含有曲妥珠单抗药物治疗的成年患者，以降低乳腺癌复发风险。来那替尼是目前HER2药物中靶点最为广泛的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，作用于HER1/HER2/HER4等靶点。
2020年2月，FDA 批准来那替尼新适应症，与卡培他滨联用治疗已接受过两种或以上治疗方案的转移性晚期HER2阳性乳腺癌成人患者。来那替尼与氟维司群的组合治疗又能擦除怎样的火花呢？关于2期MutHER研究(NCT03289039)的第2部分，neratinib (Nerlynx，来那替尼)和fulvestrant (Faslodex，氟维司群)联合治疗在雌激素受体(ER)阳性转移性乳腺癌(MBC)患者中显示出活性。
“Neratinib对HER2突变型非扩增MBC患者显示出适度的单药活性，我们假设在这一患者群体中，与单药治疗相比，neratinib联合fulvestrant 将提高抗肿瘤活性，”密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院乳腺癌项目的临床主任，Ma表示。
HER2非扩增MBC成人患者，通过CLIA肿瘤组织或ctDNA测序激活呈HER2阳性，符合这项研究的条件。且对既往治疗数量没有限制。根据ER情况，患者被纳入独立队列： fulvestrant治疗组(n = 24)， fulvestrant初治组（n=11）。此外，对一组三阴性乳腺癌（TNBC）患者进行了探索性分析(n = 5)。该研究共招募了40例患者，中位年龄63岁(35-82岁)。一半的患者有导管组织学病变，小叶病变占42.5%。患者既往接受治疗的中位数为3。fulvestrant治疗组和fulvestrant初治组接受来那替尼和氟维司群联合治疗，TNBC组仅接受来那替尼治疗。来那替尼以标准剂量240mg口服，每日1次。在第一个28天周期的第1天和第15天，给予氟维司群500 mg进行肌肉注射，然后在每个周期的第1天给药。
试验结果显示，fulvestrant治疗组中位无进展生存期为24周， 临床受益缓解率（CBR）为38%，其中，1例患者出现完全缓解(CR)， 4例患者出现部分缓解(PR)。fulvestrant初治组中位无进展生存期为20周，CBR为30%，3例患者出现部分缓解（PR）。TNBC组中位无进展生存期为8.5周，CBR为25%，1例患者出现完全缓解（PR）。此外，小叶组织学与临床受益缓解率（CBR）增加有关。13例小叶病变患者的CBR为61.5%，其中1例出现完全缓解, 4例出现部分缓解。4例ER阳性患者，在来那替尼和氟维司群联合治疗过程中（病情进展），加用Trastuzumab (Herceptin，曲妥珠单抗)，1例TNBC患者，也在疾病进展时加用曲妥珠单抗。在这5例患者中，有4例患者的中位无进展生存期为28周。添加曲妥珠单抗后观察到的疗效改善，突出了双重HER2阻断对该患者群体的重要性。联合用药的安全性与之前的研究一致。最常见的不良反应为腹泻、恶心和疲劳。最常见的3级不良反应为腹泻，没有4级不良反应。Ma CX, Luo J, Freedman R, et al. A phase II trial of neratinib (NER) or NER plus fulvestrant (FUL) (N+F) in HER2 mutant, non-amplified (HER2mut) metastatic breast cancer (MBC): Part II of MutHER. Presented at: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2021; April 10-15, 2021. Abstract CT026.
