靶向药物“围剿”！这些肿瘤患者治愈有望！给你继续治疗的信心
嵌合抗原受体T细胞治疗(CAR-T)是近年来涌现出的一类极具前景的肿瘤靶向治疗技术，其基本原理为利用分子生物学手段构建CAR基因，并将CAR基因导入患者的T细胞中形成嵌合抗原受体修饰的T细胞，进而对肿瘤细胞产生精准的“定向”杀伤效应，被视为未来有望治愈肿瘤的手段之一。随着相关研究的不断深入及推进，CAR-T在淋巴瘤及实体瘤中取得了不俗的突破和进展，目前该疗法已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤两种疾病，欲知CAR-T研究进展详情，且看下文……
霍奇金淋巴瘤(HL)的CAR-T进展
霍奇金淋巴瘤(HL)是原发于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤之一，在青年中最为常见，主要表现为无痛性的淋巴结肿大，可伴有发热、盗汗及体重减轻等症状。相对而言，HL的预后较为良好，大部分患者采用ABVD(多柔比星/博来霉素/长春新碱/氮烯咪胺)及BEACOPP(博来霉素/依托泊苷/阿霉素/环磷酰胺/长春新碱/甲基苄肼/强的松)等方案作为一线治疗能取得不俗的生存，达到痊愈，且近年来CD30单抗Brentuximab vedotin及PD-1单抗联合化疗在复发/难治性HL的治疗中亦获得重大进展。但即便如此，仍有部分R/R-HL患者通过上述常规治疗后疗效不佳，甚至发生疾病进展。值得注意的是，近年来CAR-T治疗在R/R-cHL患者中显示出一定的前景，可改善其有效率及生存。
JCO——抗CD30 CAR-T在复发/难治性霍奇金淋巴瘤中的缓解率高达72%
Carlos A. Ramos教授等开展了一项1/2期临床研究，共纳入41例复发/难治性霍奇金淋巴瘤(R/R-cHL)，均接受抗CD30 CAR-T治疗，但在CAR-T细胞输注之前用环磷酰胺和氟达拉滨等药物进行淋巴清除，旨在探讨和评估CD30 CAR-T在R/R-cHL患者中的疗效，其研究终点为客观缓解率(ORR)和安全性。结果显示：①抗CD30 CAR-T能使R/R-cHL患者的客观缓解率(ORR)达72％，其中完全缓解率(CR)为59% ②在生存期方面，中位随访533天发现1年无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为36%和94%(详见下图1) ③在安全性方面，抗CD30 CAR-T未见明显额外的不良反应(AEs)，≥3级AEs为血液系统毒性，共有10例患者出现CRS，均为1级，未观察到神经毒性。
图1：CD30 CAR-T能使R/R-cHL患者的1年无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为36%和94%
非霍奇金淋巴瘤(NHL)的CAR-T进展
非霍奇金淋巴瘤(NHL)约占所有淋巴瘤的80%~90%左右，主要发生于淋巴结、脾脏及胸腺等淋巴器官，依据细胞来源可将其分为B细胞、T细胞和NK/T细胞NHL。总体而言，NHL是异质性极高、目前仍属于不可治愈性的一组疾病，以弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为例，目前标准的一线治疗方案主要有R-CHOP方案等，虽然大部分DLBCL患者在治疗后可达到缓解，但仍有一部分患者无法达到完全缓解(CR)且难以避免出现复发或进展。由于R/R-NHL的治疗效果欠佳及难度较大，针对于不同靶点的CAR-T开始获得了更多的研究注意力，并且取得了不俗的研究进展。值得注意的是，基于JULIET研究的2期结果，2018年美国FDA批准诺华公司的tisagenlecleucel(Kymriah)用于治疗患有复发或难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)的成年患者，其中包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、高度B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤(FL)引起的DLBCL。那么，近期CAR-T在NHL领域又涌现了哪些进展呢？具体见下文。
NEJM——CD19 CAR-NK细胞免疫治疗使淋巴瘤患者缓解率达到73%
2020年2月，Enli Liu教授等在新英格兰杂志(NEJM)上发表了一项研究，旨在评估CD19 CAR-NK在复发/难治非霍奇金淋巴瘤(R/R-NHL)患者中的疗效及安全性。该I/IIa期研究中利用脐带血来源的靶向CD19的嵌合抗原受体(CAR)自然杀伤细胞(CAR-NK)来治疗可导致大多数患有复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者出现临床反应。研究结果显示，73%在治疗后得到有效缓解，64%的患者得到完全缓解(详见图2)，且未观察到主要的毒副作用。
图2：CD19 CAR-NK在R/R-NHL患者中疗效良好
ZUMA-2研究——抗CD19 CAR-T(KTE-X19)能改善复发性/难治性套细胞淋巴瘤(R/R-MCL)疗效，ORR及CR分别达到93%及67%
2020年4月，Michael Wang教授等在NEJM杂志上发表了一项多中心、II期临床研究，纳入了74例R/R-MCL患者，均接受剂量为2×106/kg的抗CD19 CAR-T(KTE-X19)治疗，旨在评估CAR-T治疗在R/R-MCL患者中的疗效，主要研究终点为客观缓解率(ORR)及完全缓解率(CR)。结果显示：①在接受KTE-X19治疗后，约有93%的患者获得了有效缓解，其中完全缓解率达到了67%，中位随访12.3个月时完全缓解率仍达有57%。②中位随访一年，预计的1年无进展生存(PFS)及总体生存(OS)分别为61%和83%(详见下图3)。
图3：抗CD19 CAR-T(KTE-X19)使R/R-MCL患者的ORR达到93%
ZUMA-5研究——CAR-T在复发/难治滤泡性淋巴瘤(FL)或边缘区淋巴瘤(MZL)中疗效显著
在ZUMA-5的临床研究中，共纳入146例复发/难治性滤泡性淋巴瘤(FL)或边缘区淋巴瘤(MZL)并接受CD19 CAR-T(axi-cel)治疗。结果显示，在接受axi-cel治疗平均17.5个月后，92%的患者达到了客观缓解(ORR)，其癌细胞减少，另外有76%的患者达到了完全缓解(CR),详见下图4。
图4：CAR-T使R/R-FL/MZL患者的ORR高达92%
双靶点CAR-T治疗弥漫大B细胞淋巴瘤完全缓解率达50%
周剑峰教授团队采用CD19/CD22 CAR- T细胞序贯输注的“鸡尾酒疗法“治疗R/R B细胞肿瘤，结果显示：①CD19/CD22 CAR-T治疗后3个月时能使R/R-NHL患者的完全缓解率(CR)率达50%，部分缓解率(PR)达22.2%。②中位随访14个月发现，中位无进展生存(PFS)为9.9个月，预估的中位OS为18个月(详见下图5)，并且在3个月时达CR/PR患者中，其PFS和OS均显著优于未达CR/PR患者。
图5：CD19/CD22双靶点CAR-T能延长R/R B-NHL患者的PFS及OS
实体瘤领域的CAR-T进展
目前而言，除外淋巴瘤之外的其它实体瘤的CAR-T治疗进展非常有限，很多研究仅尚处于动物实验阶段，也未能获批应用于临床治疗。但即便如此，实体瘤领域亦获得了一定的研究进展，简要概括如下。
抗B7-H3 CAR-T在髓母细胞瘤/肾母细胞瘤等小鼠模型中获得显著疗效
斯坦福医学院的Majzner教授团队将人体的肿瘤细胞(髓母细胞瘤/肾母细胞瘤等)移植到小鼠体内，形成多个癌症的小鼠模型。并对这些小鼠模型分别进行B7-H3 CAR-T细胞治疗和CD-19 CAR-T的对照组。结果显示，与对照组相比，B7-H3 CAR-T 明显抑制了小鼠肿瘤细胞的生长，显著延长了小鼠的生存期，实验组小鼠的存活率几乎达到了100%(详见下图6)。
图6：B7-H3 CAR-T在多种肿瘤的小鼠模型中获得治疗效应
CAR-T在难治性转移性胰腺导管腺癌中展现临床应用前景
2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)上，一项临床研究共纳入6例难治性转移性胰腺导管腺癌患者，均接受间皮素 CAR-T细胞输注每周3次(总共9次剂量)。结果显示有2名患者的稳定疾病(SD)，其无进展生存时间为3.8个月和5.4个月。目前，该领域的CAR-T研究正处于临床招募中。
靶向claudin18.2的CAR-T疗法——在胃癌/胰腺癌等实体瘤治疗中或有前景
Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。2018年9月，在美国举行CAR-TCR 峰会上，中国的研究团队公布了CAR-Claudin18.2 T细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据，结果显示，在接受CAR-T治疗的12例患者中有8例获得了肿瘤消退，5例达到客观缓解(其中1名待确认客观缓解)，另外1名达到完全缓解(CR)。随后，在2019 ASCO年会上,该研究进行了数据更新，靶向claudin18.2 CAR T细胞治疗12例转移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。
小结
嵌合抗原受体T细胞治疗(CAR-T)是一类极具前景和有望治愈恶性肿瘤的治疗手段，基于目前的研究结果而言，CAR-T在白血病/淋巴瘤等血液系统肿瘤中的疗效更为显著，并且已经获批用于复发/难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)和弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，能获得极高的缓解率，但值得指出的是，CAR-T目前尚无法维持长期的缓解和大幅改善患者的长期生存期，这是当前存在的瓶颈和亟待解决的问题。在实体瘤领域中，CAR-T治疗的研究进展极其有限，尚无实质性的临床突破，大部分研究尚处于动物实验或初步的临床试验阶段。