耐多药结核病接触者采用异烟肼(INH)预防性治疗的效果研究
耐多药结核病接触者采用异烟肼(INH)预防性治疗的效果研究
世界卫生组织（WHO）估计，全球人口中有四分之一至三分之一的人系结核病潜伏感染者（LTBI）。WHO《指南》建议对有结核病风险的人群进行LTBI的检测和治疗，预防性治疗包括6至9个月INH方案、3至4个月利福喷丁加INH方案、3至4个月INH加利福平方案及3-4个月单独使用利福平方案。耐药结核病的流行使LTBI预防性治疗变得更为复杂。几项小型研究表明，根据特定药物敏感性情况实施定制方案有效，但上述研究要么无对照臂，要么与空白对照比较。目前，WHO认为尚缺乏对耐药结核病接触者推荐预防性治疗的循证依据。
在对高危人群实施预防性治疗的国家，耐多药结核病(MDR-TB)的家庭接触者通常在指示病例获得耐药结果前接受标准LTBI方案治疗。在缺少快速药敏试验(DST)区域，指示患者在确诊MDR-TB之前，接触者需进行数月INH的预防性治疗。该研究回顾性分析了不同药敏类型结核病患者的家庭接触者采用INH预防性治疗的效果。
▎方法
■ 1.研究对象招募
该研究收集秘鲁利马106个地区卫生中心收治的结核病患者(指示病例)及其家庭接触者信息，开展为期12个月的前瞻性随访研究。基线和随访指标如下：收集指示病例诊断前症状持续时间、胸部X线结果、痰涂片状态和分枝杆菌培养结果、痰培养阳性者药物敏感试验(DST)结果；此外，收集指示病例及家庭接触者年龄、身高、体重、性别、职业、结核病病史、饮酒、教育、住房类型、公共交通使用频率、烟草史、肺结核症状、卡介苗接种、药物使用、合并症等信息。所有登记的家庭接触者都接受结核菌素试验(PPD)，评估是否罹患结核病。
■ 2.INH预防性服药
秘鲁国家结核病方案指南建议：对19岁及以下结核病患者的家庭接触者以及患有特定合并症的成年人应接受INH预防结核病的治疗。尽管部分指示病例确诊为INH耐药结核病，理论上应停止INH预防性服药，但仍有部分患者完成了全疗程INH的预防性治疗。
■ 3.结核病发病确认
指示病例的家庭接触者在入组后的2、6和12个月定期进行的家庭访视，并通过审核卫生中心的结核病数据，确认接触者是否罹患结核病。
■ 4.研究思路
该研究聚焦于19岁以下结核病家庭接触者的患病情况，19岁以上人群只在增加结核病风险的合并症时才接受INH预防性治疗。研究采用Cox比例风险模型来评估结核病发病的危险因素。为了评价INH预防治疗的效果是否因指示病例的耐药谱而存在差异，研究根据指示病例DST结果进行分层，具体为：药物敏感结核病病例、单耐INH病例、耐多药结核病(MDR-TB)病例；同时根据INH预防性服药时间是否长于3个月进行治疗时间分层，以评估服药时间对预防效果的影响。
■ 5.既往数据集分析
研究者分析了同一地区2010年至2013年另外一项独立前瞻性队列研究数据集。该数据集包括213例MDR-TB患者的1055例家庭接触者和487例药物敏感结核病患者的2362名家庭接触者2年随访信息。该数据集对指示病例确诊MDR-TB后，停止INH预防治疗，且未涉及INH预防治疗持续时间的数据。该数据集中，DST显示MDR-TB患者的接触者中86%患有MDR-TB，98%的药物敏感结核病的接触者同样患有药物敏感结核病。
▎结果
■ 1.本研究结果
研究确认4500名结核病患者和14839名家庭接触者，其中共收到14044(94.6%)名家庭接触者的知情同意书，92%的接触者完成12个月随访。在登记的家庭接触者中，有12767人的指示病例确认病原学依据，在所有接触者中19岁及以下共4216人，2096人(50%)接受INH预防性服药。表1显示据指示病例耐药谱分层后的家庭接触者基线信息无明显差异；表2系根据预防性治疗分层的接触者基线特征。
表1 19岁及以下结核病患者家庭接触者基线信息(据指示病例分层)
表2 19岁及以下结核病患者家庭接触者基线信息(据是否进行INH预防性服药分层)
药物敏感结核病患者、单耐INH患者、MDR-TB患者的家庭接触者接受INH预防性服药中位时间分别为115天、142天、148天。随访12个月时，146名19岁以下青少年被诊断为结核病。根据全基因组测序确定的单核苷酸多态性（SNP）的数量分布，这些多态性在“家系病例对”之间不同，研究选择10个或更少的单核苷酸多态性作为断点，结果确认在52例培养阳性且全基因组测序的二代病例中，38例（73%）与指示患者匹配。与未接受治疗的人相比，单变量和多变量模型分析显示：三分之一接受INH预防治疗的家庭接触者可能会发病（图1）（危险比[HR]=0.33，95%置信区间[CI]=0.22-0.48，调整后HR=0.31，95%CI=0.20-0.47。图2显示，INH对暴露于药物敏感或MDR-TB病例的家庭接触者的结核病预防效果优于接触单耐INH病例（在INH敏感亚组中，INH预防治疗vs.不使用INH预防治疗调整HR=0.30，95%CI=0.18-0.48；MDR亚组中，HR=0.19，95%CI=0.05-0.66；单耐INH亚组中，HR=0.80，95%CI=0.23-2.80）。在所有3种耐药类别中，INH的预防效果随治疗时间的延长而提高（图3）。在随访期间，接受3个月以上治疗的5岁或以下的受试者中，没有一人患上结核病（表3A-3C）。基线已经感染MTB的患者，INH预防性服药对MDR-TB患者的家庭接触者保护作用仍然很强（调整后的HR=0.14，95%CI=0.02-1.07）。在可获得指示患者最低抑制浓度（MIC）的1276名家庭接触者中，INH预防治疗的有效性没有因INH的MIC而变化；92名家庭接触者在接触MIC>5μg/ml的指示患者后接受INH预防治疗，未发生（0/92）活动性结核病；4%（14/368）未接受INH预防性服药者发展为活动性结核病。
图1 INH预防治疗对19岁及以下家庭接触者疾病发生率的影响。
图2 INH预防治疗对≤19岁儿童结核病发病的影响(据指示患者耐药谱分层)
图3 INH预防治疗对19岁及以下青少年结核病发病的影响(根据服药时间分层)
表3 INH预防诊疗对5岁及以下儿童家庭接触者结核病发病的影响(A完整数据集；BINH服药3个月以上数据集；CINH服药不足3个月数据集)
■ 2.第二个独立数据集分析结果
该研究之前报道的队列包括1121名年龄19岁及以下的家庭接触者。INH预防治疗与结核病发病率降低有关（HR=0.1；95%CI=0.03-0.30，调整后HR=0.11；95%CI=0.02-0.49）。INH预防治疗既降低药物敏感病例家庭接触者结核病发病率（调整后HR=0.13，95%CI=0.03-0.57），同时亦降低MDR-TB家庭接触者结核病的发病(76例MDR-TB接触者接受INH预防治疗后均未发生结核病)，未经INH预防治疗的接触者发病率为3%(8/273)。
▎讨论
该研究发现：指示病例确诊INH耐药和MDR-TB，家庭接触者采用INH预防性治疗仍能降低结核病的发病率。值得注意的是，与单耐INH病例的接触者相比，MDR-TB患者的接触者采用INH预防性服药的效果更好；INH预防服药的疗效随治疗时间的延长而增加，而与指示患者的耐药情况无关。在5岁以下的儿童群体中，接受至少3个月INH预防治疗的儿童中没有一例患上结核病。此外发现，INH预防治疗的有效性与指示病例菌株对INH的MIC无关，暴露于INH MIC>5μg/ml患者的接触者均未发生结核病。
既往INH在预防耐药结核病患者的接触者中罹患结核病的研究较少。巴西的一项研究中，190名MDR-TB接触者中，采用INH预防性服药的45人中有2(4%)人发生结核病，未进行预防性服药的145人中有13人(9%)发生结核病。以色列的一项研究报道，在71名接受INH预防治疗的接触者中6年内均未发病。南非儿童的一项研究发现，没有接受预防性治疗的儿童患结核病的可能性是接受包括高剂量INH在内的个体化预防方案的4倍。
之前对单耐INH患者的接触者采用INH预防治疗有效的可能解释如下：家庭接触者没有被INH耐药指示病例感染，而是从社区中获得感染。在这两项研究中，大多数患结核病的家庭接触者要么携带几乎相同基因的菌株，要么与指示病例具有相同的药敏试验结果，上述两项研究均反对这一假说。该研究发现对5岁及以下儿童采用INH预防治疗的保护作用更好，而5岁以下儿童更倾向于被家庭内的患者感染。第二个可能原因是INH预防性治疗掺杂了社会经济状况等混杂因素。在尽量调整各种混杂因素后，调整后结果相似，INH的预防效果依然稳健。
最后，该研究认为即使指示病例菌株在培养基中已对INH耐药，但INH预防治疗依然能有效预防LTBI，INH降低LTBI患者结核病风险的机制可能与其在活动性结核病中的作用机制不同。INH是一种经由KatG基因编码的MTB过氧化氢酶过氧化物酶转化为其活性代谢产物——INHNAD加合物的前体药物，后者与烯醇酰基载体蛋白还原酶InhA结合，抑制MTB细胞壁中分枝菌酸的合成。KatG突变导致过氧化氢酶过氧化物酶活性降低，阻断INH转化为活性产物，导致INH耐药。已有几项研究提出INH转化为活性形式不依赖于MTB过氧化氢酶过氧化物酶代谢途径。一项研究发现铜离子能增强INH对INH耐药菌株敏感性，提示INH与铜离子的相互作用可能促进INH活性代谢产出的转化。新近两项研究表明，嗜酸性粒细胞或中性粒细胞来源的髓过氧化物酶能够产生INH NAD加合物。另一项研究发现未感染MTB的人尿液中氧化INH NAD加合物的代谢产物，认为INH被宿主酶激活的可能性。其他研究表明，INH除了影响分枝菌酸的合成外，还可能对MTB具有非特异性的抗菌作用。例如，INH是铁、铜、锌的强配体，可能参与MTB对金属离子的吸收，金属稳态破坏可抑制MTB的生长。此外有研究认为INH参与的宿主免疫调节。在一项研究中，研究人员探讨INH对培养的人早幼粒细胞白血病（HL-60）细胞的影响，并发现INH保护其受MTB诱导的氧化应激介导的坏死。在另一项研究中，INH诱导HL-60细胞中促炎性单核细胞分化。研究人员推测，INH的作用是通过增强肉芽肿组织中单核细胞的促炎反应杀菌，而不是通过直接作用杀菌。上述假说都没有直接解决INH不能治疗INH耐药活动性结核病的问题，INH预防服药有效的机制可能在于MTB感染初期，细菌局限于肉芽肿内，细菌负荷低，而当MTB突破肉芽肿，细菌负荷增大，导致INH的效果下降。
该研究发现INH对MDR-TB接触者与单耐INH接触者的保护效力不同。鉴于单耐INH病例较少，这一差异可能是统计不精确的结果。既往研究表明，MDR-TB和单耐INH菌株中导致INH耐药的基因突变分布不同，单耐INH菌株较MDR-TB菌株更容易携带InhA启动子突变，KatG突变的可能性较小。由于InhA是INH NAD加合物的下游靶点，因此无论INH转化是否通过MTB依赖途径或独立途径，单耐INH菌株都可能对INH保持耐药性。
该研究局现性：与任何观察研究一样，与结核病易感性和INH预防治疗有关的未测量因素可能会产生一种实际不存在的相关关系。MDR-TB接触者采用INH服药的时间较敏感患者及单耐异烟肼患者更短，可能由于一旦指示病例确诊MDR-TB，医生就停止INH预防治疗。考虑到剂量反应关系，假设MDR-TB接触者INH服药时间更长，则数据更倾向于INH预防性服药有效；鉴于目前秘鲁未对成人接触者进行INH预防治疗，故无法评估INH预防治疗对成人MDR-TB接触者的预防效果。
结论
INH预防治疗对MDR-TB接触者有一定的保护作用。鉴于INH的安全特性及其在全球的广泛应用，INH可能在MDR-LTBI的管理中发挥作用。
文献来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32551948/