靶向肺癌EGFR耐药的所有机制：U3-1402控制率达45%

HER3定向抗体偶联药物Patritumab Deruxtecan（U3-1402）正在研究用于治疗先前曾接受过TKI、以及铂类化疗的EGFR突变，转移性或局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

在一项全球，多中心，开放标签的2期HERTHENA-Lung 01试验中，研究人员正在研究该药物的安全性和有效性。为了符合入组条件，年龄在18岁以上，组织学或细胞学上证实不适合治愈性手术或放射治疗的局部晚期或转移性NSCLC，有EGFR突变。患者曾接受过至少一种 EGFR TKI（奥西替尼、厄洛替尼，吉非替尼或阿法替尼）和至少一种铂类化疗方案。

患者先前曾接受过4种晚期或转移性疾病的治疗（范围1-9）；86％的患者曾接受过奥西替尼治疗（n = 49），5％的患者接受了另一种针对EGFR的疗法（n = 3），90％的患者进行了铂类化疗（n = 51），40％的患者接受了抗PD-1 PD-L1（n = 23）。47％的患者有中枢神经系统转移病史（n = 27）。

参与者将以1：1的方式随机分配，每3周以5.6 mg / kg的固定剂量接受ADC，或者在3周的周期内增加剂量的patritumab deruxtecan。在第二组中，ADC在第1个治疗周期中的剂量为3.2 mg / kg，在第2个周期中的剂量为4.8 mg / kg，在第3和后续周期中的剂量为6.4 mg / kg。该研究的主要终点是客观反应率（ORR）。关键的次要终点包括反应持续时间（DOR），无进展生存期，疾病控制率（DCR）和反应时间（TTR）。此外，还将根据研究者的评估评估ORR，总生存期，安全性和耐受性。研究人员还计划检查肿瘤组织中的HER3蛋白表达水平，以确定可能与Patritumab Deruxtecan的功效有关标志物。

截至2020年4月30日，共有57名EGFR突变的NSCLC患者在试验的剂量增加和扩展部分接受了ADC；这些患者中有56名被确定可评估反应。

结果表明，ORR为25.0％（95％CI，14.4％-38.4％）；这包括2％的完全缓解率（n = 1）和23％的部分缓解率（n = 13）。此外，稳定疾病控制率为45.0％（n = 25）。DCR为70％（95％CI，55.9％-81.2％；n = 39）。ADC的TTR中位数为2.0个月（范围1.2-2.8），DOR的中位数为6.9个月（范围3.0-7.0）。

来自探索性生物标志物分析的数据表明，几乎所有可评估的患者（n = 43）在基线时均表达膜HER3。在300分中，膜H分中位数为180（范围为2-280）。研究人员还在预处理的肿瘤组织和循环肿瘤DNA（ctDNA）中检测到异源EGFR TKI耐药机制。具有多种TKI耐药机制的患者仍会经历临床治疗反应。其中包括53%的EGFR T790M，8%的MET扩增，4%的ERBB2（HER2）突变，以及BRAF融合，EGFR C797S突变和PIK3CA突变。

这项研究将进一步揭示，以ADC为靶点的HER3是否可能成为克服EGFR TKI和化疗耐药的转移性EGFR突变NSCLC患者的潜在治疗策略。

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