不孕及不良妊娠答疑解惑：子宫内膜异位症和子宫腺肌症
孙翀（北京朝阳妇幼保健院）
根据对子宫内膜异位症的相关认识进展，通过学习，孙翀主任总结了王若光(若光医学研究中心，医学博士，生物学博士后，教授，博士生导师)在临床工作中研究观察的部分观点。未妥或不正确之处，敬请交流指正。
1.什么是子宫内膜异位症？
答：目前的观点认为，具有活性的子宫内膜组织种植在宫腔以外的其他部位所致。但随着研究进展，子宫内膜种植学说仍然存在诸多问题，尚不能完全解释子宫内膜异位症的发病和病理生理特征。
2.子宫内膜异位症的发病率是多少？发生不孕的机率是多少？
答：子宫内膜异位症和子宫腺肌症均属于常见妇科疾病，育龄妇女发病率为10%左右，子宫内膜异位症患者不孕率可达40~50%。而不孕患者中，有约20~30%患有子宫内膜异位症。子宫内膜异位症是导致不孕的主要原因之一。
但随着研究进展，以及辅助生殖技术广泛开展，子宫内膜异位症作为主要病因，在不孕不育，复发性流产或胎停，生化妊娠等病例中所占比例更高。具体比例仍需要进一步大样本流行病学和病因病理研究提供证据。
3.出现哪些表现一般可以提示可疑子宫内膜异位症？
答：（1）疼痛：典型子宫内膜异位症患者往往有进行性痛经、月经量增多、贫血、慢性盆腔痛。有性交痛，表现深部性交痛，月经来潮前性交痛更明显。若卵巢子宫内膜异位囊肿破裂会引起急腹痛。
（2）月经异常：经量增多、经期延长或月经淋漓不净。可能病灶影响了卵巢组织，影响卵巢功能，或合并子宫腺肌症或子宫宫肌瘤。
（3）不孕、复发性流产、试管反复失败、早产等：内膜异位症患者不孕率高达50%，20%患者有中度以上病变。
（4）患者出现子宫内膜息肉、子宫内膜回声不均、乳腺增生、甲状腺炎、轻度泌乳素升高等内分泌因素。
（5）其他特殊部位症状：盆腔外组织有异位内膜种植和生长，多在病变部位结节样肿块，并伴有周期性疼痛、出血、或经期肿块增大，月经期后缩小。肠道子宫内膜异位症患者出现腹痛、腹泻或便秘，甚至周期性少量便血。膀胱子宫内膜异位症可在月经期出现尿痛、尿频、血尿。子宫内膜异位症侵犯和压迫输尿管时出现腰痛和血尿。呼吸道子宫内膜异位症可以出现月经期咳血和气胸。瘢痕处子宫内膜异位症可见瘢痕处结节于月经增大，疼痛加重。
（6）必须注意的是约25%患者无任何症状。
4.为什么子宫内膜异位症引起不孕不育因素比较复杂？
答：（1）解剖结构异常，解剖结构粘连，输卵管扭曲、梗阻、蠕动异常，影响拾卵和受精卵的运输。
（2）卵巢功能异常：有排卵障碍；有排卵，但黄体功能不足；未破裂卵泡黄色化综合征（卵泡未排出来）。
（3）王若光认为子宫内膜异位症属于结缔组织病：遗传性胶原基因缺陷，导致胶原合成障碍，胶原不足，这一点在子宫内膜异位症患者牙龈炎，孕中晚期宫颈机能不全及合并类风湿因子，甲状腺抗体阳性等临床现象中得到佐证。
（4）王若光认为，子宫内膜异位症患者出现不孕、复发性流产、早产、经期延长、内膜息肉、黄体功能不足、乳腺增生、甲状腺炎等的内分泌异常本质是低雄。往往我们只关注高雄，事实上雄激素是评价女性卵巢功能的重要指标，比AMH更重要。有关低雄相关研究，是目前王若光无教授团队正在开展的课题之一。
（5）子宫内膜异位症患者内膜容受性差是不孕、复发性流产、试管反复失败的重要因素。
5.如何诊断子宫内膜异位症？
答：（1）根据患者临床症状（继发性痛经，进行性加重，不孕、慢性盆腔痛、性交痛、月经异常等）和体征（盆腔检查有触痛结节、宫旁有不活动的囊性肿物），确诊应首选腹腔镜检查，获得组织病理。少数情况下，病理未发现异位子宫内膜的证据，但临床表现和术中所见符合内膜异位症特征，也可诊断。
（2）血清CA125升高（35IU/ml或更高）可能提示子宫内膜异位症，但不能确诊，即使正常仍可能有子宫内膜异位症（小于35IU/ml）。
（3）对于可疑子宫内膜异位症的女性，可行超声检查（若不适合做经阴道超声，也可做盆腔经腹超声），但检查正常，也不能排除本病，可行腹腔镜诊断。
（4）对于症状或体征提示子宫内膜异位症者，盆腔MRI可评估累及肠道、膀胱及输尿管的深部子宫内膜异位症程度，而不作为诊断的初步检查。
（5）对于可疑有累及肠道、膀胱及输尿管的深部子宫内膜异位症的女性，先进行盆腔超声或MRI，之后再做腹腔镜手术。
（6）腹部或盆腔检查、超声或核磁结果正常，也不能排除子宫内膜异位症的可能性，应进一步做诊断性腹腔镜检查，对可疑灶进行活检来确诊（注意组织学阴性并不能完全排除子宫内膜异位症），并排除恶性肿瘤。
6.子宫内膜异位症保胎患者为什么易引起出血？
答：子宫内膜异位症是胶原性疾病，属于免疫性疾病，患者的纤维蛋白原往往是低于正常值或正常低限值，部分患者还合并外周血白细胞和血小板计数下降。所以在用低分子肝素治疗中，容易有出血问题。
7.子宫内膜异位症患者为什么不易着床、易流产，且孕中晚期出现产科不良事件？
答：子宫内膜异位症是胶原性疾病，对子宫内膜容受性有很大影响，子宫内膜容受性不仅仅影响受精卵着床，也影响早孕成败，且导致子痫前期、子痫、胎儿发育迟缓、胎盘异常、妊娠早中晚期宫缩、宫颈机能不全、脐带扭转，甚至死胎。孕前应好好改善子宫内膜容受性。有关子宫内膜容受性，以及子宫内膜异位症相关内分泌特征，可参阅王若光教授的相关课件内容。
8.子宫内膜容受性与什么有关呢？
答：子宫内膜容受性是指子宫内膜接受胚胎植入（着床）的能力。子宫内膜容受性与子宫内膜厚度、内膜形态、血供、蠕动波，最重要是间质细胞，上皮细胞和成纤维细胞及细胞因子、激素受体凝血网络因子、血管活性因子等组成。子宫内膜异位症病例中Th1细胞因子增加，雄激素低，孕激素不足，各种免疫异常，妊娠后免疫耐受异常有关。具体可能参阅王若光教授子宫内膜容受性课件。
9.子宫内膜异位症导致子宫内膜容受性异常如何治疗？
答：（1）子宫内膜不断重建脱落、修复转化，用地屈孕酮进行黄体支持治疗很重要。
（2）针对各类免疫异常或妊娠免疫耐受异常，雄激素和孕激素不足：补充孕酮和糖皮质激素是有效的，改善内膜血供抗凝也有效。
（3）抗生素对内膜非细菌性炎症有效。
（4）VitC、VitE和辅酶Q10可减轻炎症反应，VitC配抗生素和/或糖皮质激素，可提高抗炎效果，阻止纤维化作用更好。
10.子宫内膜异位症患者保胎抗凝过程中为什么要黄体支持治疗？
答：目的是维持子宫内膜的容受性。黄体支持对子宫内膜异位症炎症网络因子的炎症反应有抑制作用，终止炎症介质转化，阻止炎症网络瀑布效应。稳定血小板、稳定平滑肌血管舒张，稳定胶原，防止出血。
11.子宫内膜异位症引起不孕的实质是什么？
答：子宫内膜异位症引起不孕，影响受孕的全部基础有关：正常女性受孕是几个方面的协调：
（1）夫妻双方提供正常配子，并伴随配子产生正常内分泌。
（2）在正常内分泌控制下，子宫内膜同步发育并为受精卵着床做好准备。
（3）在精卵能在输卵管相遇并在正常内分泌影响下适时到达宫腔。
上述三个方面，也就是王若光教授所强调的：生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化机制。
子宫内膜异位症（EMS）对这些环节均有影响：
（1）子宫内膜异位症（EMS）导致盆腔免疫微境异常导致配子（精子和卵子）损伤。同时可以导致合子损伤。
（2）EMS影响卵巢功能，导致卵巢纤维化进程，同时溶解黄体，可致黄体功能不足。
（3）EMS影响生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化，表现在黄体不足，部分可以月经提前，卵泡发育快。内膜薄或上皮增生过长。因内分泌影响子宫内膜容受性下降。
（4）EMS不但通过内分泌异常（黄体不足，雄低）影响内膜容受性。内膜间质转化不足，或分泌化或蜕膜化不足，炎症因子增加，肿瘤坏死因子及成纤维因子增加等。
（5）EMS影响输卵管，导致上皮和纤毛损伤，顺应性下降。增加宫外孕发生率。以及盆腔异位内膜趋化作用和纤维化粘连，导致进一步增加宫外孕风险。
（6）子宫内膜异位症（EMS）相关炎症网络因子如肿瘤坏死因子等导致内膜血管生长因子不足，间质细胞纤维化。上皮-间质细胞转化(epithelial to mesenchy-mal transition，EMT)和内皮间质转化(EndMT)，以及间质上皮化（Mesenchymal to epithelial transition）过程在EMS纤维化，恶变，侵蚀，影响内膜容受性，粘连，启动炎症凝血纤维化网络方面的可能扮演重要角色。
（7）EMS影响内膜容受性，导致内膜局部免疫炎症出血凝血因子紊乱，从而导致不孕，或生化妊娠，或反复种植失败，或胚胎停育，或滋养细胞侵入受阻。或由于内分泌和炎症因子，前列腺素等炎性介质影响，导致子宫内膜蠕动波加强或子宫兴奋度增加有关。等等相关内容很多，王若光教授团队正在开展相关研究。
遗传性胶原基因缺陷相关系统遗传病，部分导致胶原合成障碍，胶原不足，纤维蛋白原低等，也存在于EMS病例中。
12.子宫内膜异位症患者出现不良妊娠的内分泌本质是什么？
答：是低雄激素血症，不建议临床上使用达英35降低雄激素。低雄激素血症会带来如下问题：
（1）雌激素和孕激素相对不足，卵巢功能下降，导致不孕及流产，因雄激素是女性类固醇激素转化的中间环节；
（2）黄体不足对内膜转化不足，导致内膜息肉、内膜增生过长；
（3）生长因子缺乏，内膜纤维化，导致清宫后易发生宫腔黏连；
（4）孕前和孕后雄激素均相对或绝对不足，对抗雌激素不足，雌激素效应放大，滋养细胞侵入过度，性兴奋与子宫兴奋度高，宫缩频发，导致妊娠失败或早产；
（5）盆腔张力低，易出现盆腔静脉淤血症；
（6）易导致内源性非细菌性炎症；
（7）前列腺素释放增加，常会出现口腔溃疡、头痛等类似感冒症状；
（8）子宫张力不够，收缩不好，会出现经量过多；
（9）造血功能差，患者往往贫血，有特殊的枯黄面容；
（10）子宫内膜张力低，经期内膜不能崩解，形成膜样痛经。用达英35后患者雄激素会更低，卵巢纤维化，加重卵巢功能减退。
13.为何不少人主张子宫内膜异位症患者不首选辅助生殖？
答：是的，而是主张在孕酮转化和终止炎症网络因子瀑布效应的基础上自然受孕。子宫内膜异位症患者子宫内膜息肉、内膜生长不均匀、团状内膜、内膜陈旧及内膜与卵巢及其内分泌的节律化不同步，导致子宫内膜容受性差。试管婴儿或超促排卵时过度升高雌激素，会放大各种炎症因子，出现“点火效应”，过高的雌激素会增加子宫兴奋度，严重影响移植成功率。
14.为何子宫内膜异位症不孕患者不建议做输卵管造影、通液及宫腔镜检查等各种宫腔操作？
答：由于各类炎症因子对输卵管内皮细胞损伤及输卵管系膜的牵拉，都会有不同程度的通而不畅和输卵管迂曲上举。各种宫腔操作都会医源性引起各种炎症因子进入腹腔，加重子宫内膜异位症的表现。
15.为何不建议子宫内膜异位症促排卵治疗？
答：子宫内膜异位症患者不恰当促排，可致黄素化未破裂综合征发生率增高，导致受孕窗变短或卵子老化不易受孕。子宫内膜异位症患者的排卵不是问题。黄素化未破裂综合征发生率在自然月经周期约为5%~10%，药物促排周期发生率则增高到30%~40%。
16.轻度泌乳素升高的子宫内膜异位症患者，为何不要盲目降泌乳素？
答；泌乳素又叫黄体维持素或生长素，是黄体维持的基础之一，子宫内膜异位症患者轻度泌乳素升高是雌激素效应及孕酮转化不足的表现，盲目降泌乳素会加重黄体不足，尤其是孕早期不恰当使用溴隐亭会影响黄体维持，严重者导致流产。孕８周前是卵巢黄体维持的关键时期。泌乳素轻度增高是EMS的特征之一，可以诱导Jak/stat信号通路，导致全身和子宫内膜局限免疫炎症网络因子启动，从而诱发不孕和妊娠失败，以及痛经等临床症状。
17.为何子宫内膜异位症患者的胚胎染色体异常的机率增高？
答：子宫内膜异位症时各种炎症因子、免疫抗体作用及巧克力囊肿存在，引起卵巢功能下降，配子（精子和卵子）受伤，合子（受精卵染色体分离）异常，因此胚胎染色体异常，或基因损伤的机率增高。
18.子宫内膜异位症患者的CA125水平与患者症状和严重程度成正比吗？
答：不成比例。CA125水平与子宫内膜异位症的病情严重程度临床观察可以看到不一定呈相关性。即CA125水平高低尚不能判断EMS的严重程度。孕后CA125增高，一般提示可能存在EMS或潜隐性EMS，或结缔组织病（CTD）有关。
19.为何不建议子宫内膜异位症患者在排卵期监测卵泡发育？
答：因为子宫内膜异位症患者的黄体不足，黄体生成素低，排卵期监测会增加紧张、应激等情绪刺激，导致黄体生成素更低，导致黄素化未破裂综合征发生率增加，不利于受孕。
20.有无症状不明显的隐匿性内膜异位症？
答：典型子宫内膜异位症患者往往有进行性痛经、月经量增多、贫血、盆腔疼痛等症状，CA125或CA199明显升高。而临床上，有些患者无典型症状，CA125、CA199也正常，但表现为难治性不孕，即为隐匿性子宫内膜异位症。诊断上，以CA125或CA199高于正常值中位数为标准，采用子宫内膜异位症治疗方案，可收到良好的效果，多年不孕患者规范治疗１~３个周期成功妊娠。这类患者怀孕后ＣＡ１２５或ＣＡ１９９因雌激素效应会明显升高。
21.子宫内膜转化成功标志有哪些？
答：是否内膜转化成功不完全取决于内膜厚度，一是雌激素水平，及卵巢节律的时间点是否允许；二是内膜是否陈旧；三是内膜是否呈现团状或结节样，或增生过长。对于PCOS胎停的病例，并且雄激素偏高一类存在宫腔粘连时，VitC＋泼尼松＋拜阿司匹林，中成药如桂枝茯苓丸或中药；一般多囊卵巢综合征但雄激素低或合并子宫内膜异位症等，不允许使用糖皮质激素，会进一步放大雌激素效应，更降雄激素，会影响卵巢功能和内膜转化不利。
22.如何治疗子宫内膜异位症？
答：（1）单独用对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药或联合治疗镇痛3个月是一线方案；
（2）若对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药（单独或联合）不能缓解疼痛，考虑用其他方案；
（3）性激素如复方口服避孕药或孕激素可使用，对以后生育无永久性副作用。
（4）如果无禁忌证，未累及肠道、膀胱及输尿管的腹膜子宫内膜异位症，和单纯的卵巢子宫内膜异位囊肿可行腹腔镜手术治疗。
（5）累及肠道、膀胱及输尿管的深部子宫内膜异位症患者，用3个月的促性腺激素释放激素激动剂后，可行手术切除或消融治疗，之后加性激素治疗（如联合复方口服避孕药），以延长手术效益。
（6） 若女性有子宫腺肌症或月经量过多且其他治疗无效，可在子宫切除术的同时切除所有可见的子宫内膜异位病灶，一般用腹腔镜下手术。
（7）对于累及肠道、膀胱及输尿管的子宫内膜异位症导致不孕不育的患者，行子宫内膜异位病灶切除或消融术加粘连松解术，以提高自然受孕率。
（8）对于子宫内膜异位症导致不育不孕的女性，行腹腔镜卵巢囊肿剥除术时应切除囊壁，以提高自然受孕率并减少复发。
（9） 对于试图怀孕的子宫内膜异位症女性，不进行性激素治疗，因不能提高自然受孕率。
（10）中西医结合方法调治，目前是EMS最好的方法。多数EMS导致不孕，反复种植失败，胚胎停育，或复发性流产，或大月份流产等，通过中西医结合治疗，可以获得妊娠成功。成功妊娠也是对子宫内膜异位症最好的抑制过程。并建议产后充分哺乳（建议不少于18个月，也一定程度利于压制EMS复发和改善乳腺症状。
23.什么是子宫腺肌症？
答：主要表现就是重度痛经，可能没有任何原因，也有可能在某次宫腔手术后出现，逐渐加重，到难以忍受，有些甚至需口服止痛药控制。通常会合并有不孕、月经过多、性交痛和子宫增大的表现。超声和核磁共振检查可发现子宫壁肌层增厚，出现结构紊乱，如果出现结节，通常边界不清楚。核磁共振上更加明显。CA125指标会有升高。肌腺症在子宫内部若是局部形成一个象肌瘤一样的结节，在超声上可能会比较局限，看起来象是一个肌瘤，但是通常边界不如肌瘤清楚，绝大多数超声认为的腺肌瘤其实都是腺肌症的表现，这在核磁共振检查上更清晰。
24.子宫内膜异位症与子宫腺肌症有何不同？
答：两者发病机制不同和对性激素的敏感性有所不同。子宫内膜异位症对孕激素敏感，子宫腺肌症对孕激素不敏感。
25.为何子宫腺肌症患者出现严重痛经？
答：子宫肌层内可以看到子宫内膜的出现，由于这些子宫内膜腺体会在月经期也会象在子宫腔内的内膜一样出血，但是出的血却出不去，因此会导致严重的疼痛。
26.子宫腺肌症的原因是什么？
答：不清楚，有可能是与子宫内膜病理过程如EMT（上皮间质化）或MET（间质上皮化）相关，具有激素响应能力的内膜细胞特征在子宫肌层生长并导致大量炎症因子和介质损伤有关。目前我们的观察发现，子宫内膜异位症和腺肌症具有家族聚集性，提示与遗传因素高度相关。
27.如何治疗子宫腺肌症？
答：（1）轻症：口服或肛塞止痛药控制痛经；
（2）痛经显著的有生育要求者：先积极尝试怀孕，若怀孕困难，必要时需人工助孕，若是子宫内病灶局限或过大，可先行腹腔镜手术切除（靠近宫腔者可宫腔镜手术，比腹腔镜手术创伤小）或高强度聚焦超声治疗消融病灶（病灶弥漫者而不易切除干净，易复发），若无可切除病灶，也可以用GnRH-a萎缩病灶后，再行试管助孕。
（3）痛经显著的无生育要求者：尝试短效避孕药，但需长期口服，40岁以上的患者往往就不推推荐长期用口服避孕药。也可以使用带孕激素的避孕环——曼月乐，缓慢释放维持5年，适于子宫不大（子宫大可能脱落）的月经过多者。放环的前6个月内易月经紊乱。
（4）若保守治疗不佳，可做根治性子宫切除。手术治疗分保守性的肌腺症病灶切除和根治性的子宫切除。若完成了生育，没有生育要求，选择病灶切除虽然也是可以，但是因为肌腺症病灶往往比较弥漫，手术有时不易切除干净或在切除子宫容易有出现复发的情况，所以若是心理上可以接受子宫切除，则倾向于选择做子宫切除，若痛经仅仅是由肌腺症导致的问题，常可以获得完全的缓解，部分患者若是合并有子宫内膜异位症，则痛经有可能缓解不完全。
28.如何增加子宫腺肌症患者的受孕机率？
答：腺肌症患者一年的妊娠率为40%（正常人80%），且发生流产、胚胎停育机率高，可以做试管婴儿配合注射GnRH-a。试管取出卵子做好受精卵以后，用GnRH-a萎缩病灶，在月经还没有恢复或病灶还比较小的时候，内膜一长起来就做移植，增加成功率。若病灶比较大（超过4cm），单靠GnRH-a注射不够，多需要结合微波和高强度聚焦超声等物理破坏的办法消融破坏病灶。当然，部分患者尽管经过多种方法努力，仍然无法怀孕的，代孕可能成为唯一的解决方案。另外，有研究发现，腺肌症患者采用抗免疫治疗可能提高受孕率。中西医结合方法调治获得成功率最高。
29.为何微波和高强度聚焦超声可以治疗子宫腺肌症？
答：通过能量设备破坏到腺肌症的病灶，起到缓解症状的作用。
30.微波和高强度聚焦超声治疗子宫腺肌症的疗效如何？
答：疗效多取决于手术过程中可以破坏掉的病灶范围，若是病灶被破坏得比较完整，术后疼痛月经过多的情况马上改善，但是若有病灶残留（或合并有子宫内膜异位症），术后症状可能会缓解不理想。若无生育要求，且月经过多，常联合子宫内膜消融术，术后3个月放曼月乐环，减少其他部位的腺肌症病灶复发。
31.高强度聚焦超声治疗子宫腺肌症有何优势？
答：高强度聚焦超声治疗（海扶刀）是近年来出现的一种无创治疗的技术，通过一个凹凸镜样的聚焦超声设备，将超声波介导到子宫上，将病灶消融的一种技术。目前应用的主要是海扶和磁波两种技术，前者是超声监测，后者是核磁共振监测。高强度聚焦超声最大的优点是恢复较快，无手术疤痕和手术粘连，可重复治疗，经海扶治疗后平均痛经程度减轻3分。
32.高强度聚焦超声治疗子宫腺肌症有何劣势？
答：（1）无病理；（2）消融率存在差异：聚焦能量受靶区的质地、伤口疤痕、子宫位置的影响；（3）治疗过程中静脉镇痛麻醉可能会存在着痛感。
33.微波治疗子宫腺肌症有何优势？
答：（1）能量更为直接和精确；（2）全麻，无治疗中的疼痛；（3）微创，伤口很小；（4）恢复快。
34.微波治疗子宫腺肌症有何劣势？
答：（1）无病理；（2）温控监测不及核磁共振精确；（3）后位子宫治疗过程可能会困难，不过，可通过腹腔镜辅助提高安全性。
35.微波与高强度聚焦超声治疗子宫腺肌症有何不同？
答：治疗的原理相似，均为加热破坏局部的腺肌症病灶。不同的是，聚焦超声是隔空打瘤，而微波治疗是直接将一根穿刺针扎到腺肌症病灶内部，通过释放的高能量，将腺肌症的病灶破坏，如果前方有肠管，不建议做微波治疗，可能不安全。
36.子宫腺肌症患者进行手术治疗能完全缓解痛经吗？
答：若痛经仅仅是由肌腺症导致的问题，常可获得完全缓解，但部分患者合并子宫内膜异位症，则痛经有可能缓解不完全。
37.子宫切除会变使人变老和盆腔器官下垂吗？
答：子宫切除时，往往会保留卵巢的（但建议切除输卵管），卵巢的激素不会受影响，所以人不会老，子宫下垂与分娩过程中的损伤有关，和子宫本身无关，正常位置的子宫即便切除了，也不会导致腹腔内器官下降到盆腔内。