又一款针对KRAS基因的靶向药有望上市，具有广谱抗肿瘤效应

如果一个肺癌病人全套基因检测显示只有KRAS突变，那基本上与靶向治疗无缘。可以说，KRAS基因突变是临床医生最不愿意看到了突变类型。

KRAS基因是Ras基因家族（包括NRAS、HRAS和KRAS）主要成员之一，这个人体正常基因参与细胞内的信号传递，调控细胞生长。然而当KRAS基因发生突变时，就不能产生正常的RAS蛋白，细胞内信号传递紊乱，细胞就会出现不受限制的增殖而发生癌变。KRAS基因对人类癌症影响最大，大约有30%的癌症都存在KRAS 突变，其中包括90%的胰腺癌，50%的结肠癌和25%的肺癌。在非小细胞肺癌中，KRAS基因突变占20～30%，多存在于肺腺癌中，鳞癌中这种突变罕见。在KRAS突变类型中，G12C 突变最常见，约占所有KRAS突变的44％，NSCLC中最常见，KRAS G12C占14％。

几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点，然而由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，也就是说这种蛋白质缺乏明显的靶点可以让小分子药物与之结合并损害其功能。从发现这一靶点至今的近40年里，仍没有一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。

KRAS突变不仅无靶向药可用，常规化疗效果也不好，但KRAS突变肺癌病人PD-L1表达和TMB（肿瘤突变负荷）更高，这就意味着这类患者使用PD1/PDL1免疫检查点抑制剂效果比较好。因此，临床上针对这类患者首选化疗联合PD1/PDL1免疫治疗。然而，一旦免疫治疗无效或耐药，就面临无药可用的窘境。

科学研究是无止境的，除了已递交上市申请的AMG510之外，又一款针对KRAS基因的靶向药有望上市！

在刚刚过去的2021年欧洲肺癌大会上，公布了靶向KRAS G12C的靶向药MRTX849可喜的临床疗效。MRTX849为该药临床研发代号，药物名称：Adagrasib。在这项KRYSTAL-1 II期临床研究中，79例既往接受过化疗和抗PD-1/PD-L1治疗的非小细胞肺癌患者，接受Adagrasib治疗600 mg（BID）。在可评估的51位KRAS突变的患者中，ORR为45％，DCR为96％（49/51）。合并STK11突变的患者，ORR更是高达64％（9/14）。

Mirati公司表示，计划在明年下半年向FDA递交adagrasib的新药申请。由于KRAS基因见于多种肿瘤，MRTX849可以说是一款针对特定基因突变而“不限癌种”的广谱靶向药。新药层出不穷，活得越久就越有机会，这话在肺癌病人身上绝对是真理！

胡洋，同济大学附属上海市肺科医院呼吸科主治医师，医学博士，硕士生导师。上海医学会肺功能学组成员，中华医学会成员。擅长间质性肺病、结节病、肺癌等肺部疾病的预防与诊治。

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