两例晚期NSCLC患者，经多种治疗措施，目前生存期已超过5年
两例晚期NSCLC患者，经多种治疗措施，目前生存期已超过5年
肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，很多患者在确诊时已经发现转移，不再有手术机会。近年来，随着靶向及免疫治疗等新方法的不断发展与进步，多种治疗措施显示维持治疗具有延长患者PFS，改善患者生活质量的优势。恶性肿瘤已经在趋于「慢病化」。本次介绍两例晚期NSCLC患者，经化疗，靶向、免疫，放疗等多种治疗措施，目前生存期已超过5年。
病例介绍
病例1
基本信息：患者女性，44岁，于2016年11月8日主因「咳嗽，咳痰4月」入院。既往无特殊病史，无放射线及毒物等接触史。
患者于2016年7月无明显诱因出现咳嗽，咳白色粘痰，无发热，胸痛等其他表现。就诊于解放军总院，行胸部CT检查提示：左肺门大，伴局部肺不张，阻塞性炎症。行超声气管镜（EBUS-TBNA）检查，病理结果提示：（纵隔淋巴结）低分化癌，免疫组化符合低分化腺癌。给予紫杉醇注射液（百时美-US）240mg 卡铂450mg化疗，同时给予保肝，止吐等对症治疗出院。
2016年11月，患者出现胸闷，气短，并进行性加重，复查胸部：左肺上叶占位性病变，考虑周围型肺癌，左侧胸膜增厚并胸腔积液，考虑胸膜转移瘤，纵隔淋巴结肿大。查血液肿瘤指标：CEA：89.75ng/ml。
图1：2016-11-19胸部CT
第一次（2016-11-19）评估病情并调整治疗方案：结合症状及影像学检查结果，考虑疾病进展，遂行胸水基因检测，未发现敏感基因突变，予以左肺靶病灶放射治疗，2017年2月患者自行尝试口服易瑞沙治疗。
2017年3月28日复查胸部CT：左肺上叶病变较前有所缩小，左肺上叶呈放疗后改变，左肺下叶近叶间胸膜处及右肺下叶外基底段小结节影较前略增大。化验血液肿瘤指标：复查血液肿瘤指标：CEA：173.9ng/ml。
图2：2016-11-19胸部CT
第二次（2017-03-28）评估病情进展，遂停止口服易瑞沙治疗，更改治疗方案为培美曲塞 顺铂化疗4周期后，患者自觉症状好转，自行停止化疗。
2018年2月患者出现头痛，行头颅MRI检查提示：右侧额顶叶占位性病变，考虑转移瘤，右侧眼眶内侧壁凹陷，左侧额顶头皮下脂肪瘤。复查CEA：143.10ng/ml。
图3：2018-02-20头颅MRI
第三次（2018-03-05）评估：病情进展，于2018年3月6日开始头颅转移病灶伽玛刀治疗，同时给予口服替莫唑胺 阿帕替尼治疗。于2018年5月停止替莫唑胺治疗后开始联合免疫治疗（卡博利珠单抗200mg Q3w），治疗期间，除阿帕替尼所致皮肤痤疮样皮疹外余无明显不良反应。
免疫治疗30周期后，2019年10月患者出现胸闷气短，复查胸部CT左肺上叶肺门旁占位性病变较前略增大，左肺阻塞性肺炎较前无明显变化，心包积液增多。复查血液CEA：262.10ng/ml。
图4：2019-10-22胸部CT
第四次（2019-10-30）评估病情：免疫治疗已经2年，疾病缓慢进展，继续免疫治疗联合阿帕替尼抗血管生成治疗。
第五次（2020-05-30）评估病情：2020年5月患者胸闷气短加重，复查血液CEA：841.00ng/ml。行血液基因检测，结果提示：ALK-EML4-ALK融合突变，遂停止免疫及抗血管生成治疗，开始口服阿来替尼治疗。
2020年11月复查胸部CT:左肺上叶肺门旁病变较前未见明显变化，纵隔淋巴结较前缩小，右侧肾上腺较前明显缩小，脾脏内低密度影较前范围缩小，腹腔淋巴结较前缩小。
第六次（2021-01-30）评估病情：目前病情稳定，ECOG评分 0分。生存期接近5年。
图5：患者病程中CEA变化
图6：病例1患者的治疗过程。
病例2
基本信息：患者男性，64岁。于2014年8月主因「咳嗽，咳痰2月」就诊于西安交通大学第一附属医院。既往无特殊病史，无放射线及毒物等接触史。
入院前2月患者无明显诱因出现咳嗽，咳白色粘痰，无发热，胸痛等其他表现。于外院门诊行胸部CT检查提示：左肺门占位性病变，左下肺阻塞性炎症可能，心包少量积液，多发椎体及胸骨柄高密度影，考虑转移瘤可能。化验血液肿瘤指标：CEA：274.90ng/ml。气管镜检查提示：左肺下叶管口粘膜增厚，呈结节状凸起，管腔狭窄，给予活检。病理结果提示：粘膜内低分化腺癌浸润。组织基因检测结果提示：EGFR L858突变，给予多西他赛120mg d1 奈达铂120mg d1化疗。出院后口服吉非替尼250mg/日靶向治疗。病情稳定。
图7：2015-10-19胸部CT
图8：2016-04-18 胸部CT
2017年6月，患者出现胸闷，气短，并进行性加重，活动受限，稍动即喘。查心脏超声提示：大量心包积液，胸部CT：左肺下叶病变范围及右肺中叶外侧段结节影较前未见明显变化，左肺上叶尖后段病变较前略增大，新增左肺下叶外基底段及右肺下叶前基底段小结节影，考虑转移瘤，心包积液较前增多。复查CEA：572.8ng/ml。行血液基因检测：EGFR T790m突变。
图9：2017-06-15胸部CT
治疗后第一次评估病情及调整治疗方案（2017年8月）；结合症状及胸部CT及心脏超声检查结果，评估病情快速进展，ECOG评分4分。住院后行心包穿刺置管引流，引流出大量血性心包积液，患者临床症状有所缓解。一代EGFR-TKI吉非替尼治疗34个月，基因检测提示EGFR T790m突变阳性，考虑吉非替尼耐药，遂调整方案，开始口服甲磺酸奥西替尼80mg/日靶向治疗。
图10：2020-06-15胸部CT
治疗后第二次评估病情并调整方案：2020年6月，患者再次出现胸闷，气短加重，复查胸部CT：左肺上叶尖后段结节较前有缩小，心包积液较前增多，多发骨转移瘤较前未见明显变化。复查CEA：452.40ng/ml。因经济困难，未行基因检测，遂改用培美曲塞 奈达铂化疗。
图11：患者病程中CEA变化
图12：病例2患者的治疗过程。
专家点评
这是两例晚期NSCLC患者的治疗过程，第一例患者在发病初期经EBUS-TBNA检查后明确诊断左肺腺癌（IV期），给予多西他赛联合奈达铂化疗后，2个月后患者出现胸腔积液，考虑对该化疗方案不敏感，化疗效果差，因原发病变不易取组织，遂行胸水基因检测，未发现敏感基因突变，患者自行口服一代EGFR-TKI易瑞沙治疗1月，无效。遂更改化疗方案为培美曲塞联合顺铂化疗，该方案化疗4周期后，患者临床症状好转病情稳定，自行停止化疗。11个月后出现脑转移瘤，遂给予伽玛刀放射治疗颅内转移灶，同时给予口服替莫唑胺抑制脑转移及联合抗血管生成靶向药物阿帕替尼治疗，病情基本稳定。为进一步控制病情进展，2月后停止替莫唑胺治疗，加用免疫抑制剂（帕博利珠单抗200mg Q3W）治疗，期间除皮疹（考虑抗血管生成靶向药物阿帕替尼副作用）反复加重外，余无明显不良反应，2年半后病情再次进展，出现心包积液。行血液基因检测提示ALK融合突变，停止以上治疗。对于ALK阳性患者，2020NCCN指南推荐阿来替尼一线治疗优先选择。患者开始口服阿来替尼靶向治疗，耐受性良好，病情稳定。该患者在病程中多次疾病进展，多次更改治疗方案，采用化疗，放疗，免疫治疗，靶向等多种措施进行维持治疗，截止目前生存期已近5年，目前PS评分0分，生活质量良好。
第二例患者在2014年初次明确诊断晚期左肺腺癌后，第一次基因检测提示EGFR突变阳性，口服易瑞沙治疗近三年，心包积液再发并加重，复查基因检测提示T790m突变，考虑一代小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）易瑞沙耐药，更换靶向药物为三代EGFR-TKI奥西替尼治疗，3年后，再次出现心包积液加重，病情进展，改用培美曲塞联合奈达铂常规化疗。截止目前，生存期已达6年半。
我国是肺癌高发国家，近几十年来肺癌的发病率呈持续上升趋势，但肺癌的早期诊断仍很困难，80%的患者确诊时已属中晚期，失去手术根治机会。很多患者，包括相当一部分基层医生，都认为患了肺癌以后治与不治结果都差不多，实际上这种观点是不正确的。随着诊疗技术不断提高，晚期肺癌的治疗也取得了明显进展。近20年来，肺癌的一线化疗得以不断完善。此外，随着靶向药物及免疫治疗的问世以及不断发展更新，为肺癌的治疗提供了新的选择方法，尤其是非小细胞肺癌由70年代联合化疗的缓解率的15%-20%，提高到目前的20%-40%，多种药物显示维持治疗具有延长患者PFS，改善患者生活质量的优势。最新资料显示，诊断为晚期肺癌（临床III和IV期），如果采用化疗为主的综合治疗，小细胞肺癌患者患者中位生存时间由以往的3-5个月延长至11-12个月，而在非小细胞肺癌中则可达15个月以上。而通过免疫治疗、靶向治疗，更是让许多晚期肺癌患者获得多个PFS，肺癌的五年生存率从原来的不足5%增长到16%左右，达到三倍以上，患者生活质量明显提高，呈现一种「慢病化」状态。
近年来，靶向治疗已成为癌症治疗的重要手段之一，它凭借「肿瘤细胞针对性强 副作用低」的优势，使很多常见恶性肿瘤的治疗效果显著提高，大大提升了患者的生存期及生活质量。随着近年来肺癌罕见靶点的发现、鉴别及新药研发的不断进步，肺癌精准诊疗在不断前进。相对于传统检测，基于高通量测序的多基因检测（NGS），更能全面覆盖肿瘤患者的基因变异情况，为患者个体化的用药方案提供更多参考，达到治疗效果更佳、毒副作用风险更小的目的，并且提示患者可能的遗传风险。随着二代基因测序的广泛开展，约2/3的非鳞状NSCLC能够找到明确的驱动基因，有明确驱动基因突变的肺癌患者接受精准靶向治疗将获得更长的生存期，如EGFR少见突变肺癌可达到2.7年，而KARS突变型肺癌可达到近5年等。随着靶向治疗药物研发的快速进展，针对BRAF、NTRK1、c-MET、RET、EGFR Exon 20插入和HER2等少见突变的靶向药物也有众多突破希望，具有广阔应用前景；对于驱动基因阳性肺癌患者的治疗而言，未来将会根据不同驱动基因越分越细；针对不同靶点研发特异性的靶向药物，相信能够为患者带来更多的治疗选择。做肿瘤的基因检测，最主要的目的是找到适合的药物，同时可以监测疗效和预测预后，而且肿瘤在疾病进展后会出现与原发肿瘤不同的基因变异或出现耐药基因，再次基因检测有助于选择新的有效治疗方法，所以在病情进展后有必要再次做基因检测。希望通过此次病例报道能给肿瘤患者带来提示及帮助。
本文完
今日头条排版：大奔